扩散加权成像联合甲胎蛋白在肝癌术后疗效评价中的研究进展

朱　艳(综述)，柏根基(审校)

(南京医科大学附属淮安第一医院影像科，江苏 淮安 223300)

扩散加权成像联合甲胎蛋白在肝癌术后疗效评价中的研究进展

朱艳△(综述)，柏根基※(审校)

(南京医科大学附属淮安第一医院影像科，江苏 淮安 223300)

摘要：肝细胞癌(HCC)患者术后的及时随访以及疗效的准确判断是提高患者整体生存率的关键。扩散加权成像(DWI)是目前应用较为广泛的功能影像方法，其可以优先于肿瘤形态学的改变，从微观角度监测细胞密度或肿瘤血管的变化来评价HCC治疗后的效果；而甲胎蛋白是临床诊断及监测HCC疗效较为成熟的血清学指标。该文就DWI联合甲胎蛋白检测评价HCC治疗效果的研究进展予以综述。

关键词：原发性肝癌；磁共振扩散加权成像；甲胎蛋白；疗效评价

efficacy

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是肝脏最常见的原发性恶性肿瘤之一，居全球常见恶性肿瘤第6位，癌症相关死亡原因第3位[1]。相关研究表明，外科手术切除仍是治疗肝癌的首选方法，但约75%的肝癌在发现时已经失去手术机会[2]，而介入治疗成为不可切除的中晚期肝癌的主要治疗手段。由于肝癌术后复发率较高，所以肝癌治疗后准确判断疗效、及时随访、监测复发及转移对于延长患者整体生存期非常重要[3-5]。传统的影像学方法已不适于早期疗效的判断，而目前以扩散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)技术为代表的功能影像能够先于解剖形态的改变发现细胞密度及微环境的变化，可及时有效地判断病灶情况。甲胎蛋白的定期监测也是HCC治疗后必不可少的检查，但是血清甲胎蛋白的变化并不是对所有HCC患者均有适用价值。现就DWI结合甲胎蛋白检测在HCC疗效评价方面的研究进展进行综述。

1DWI

1.1扩散的原理扩散是一种物理现象，它描述的是分子在微观结构中的随机热运动。在生物组织中，水分子的扩散运动存在于细胞内、细胞外及血管中，因此水分子的扩散运动会受到细胞生物特性、细胞密度及微循环结构等影响。细胞内水分子的扩散因缺乏自然屏障，相对于细胞外及血管内的水分子更容易受限。从组织病理学的角度来说，扩散受限是因为细胞密度的增高，如肿瘤、脓肿、纤维化及细胞毒性水肿等；相反，扩散相对自由或加快是由于细胞密度降低、细胞膜破坏，如囊肿、坏死等[6-7]。

1.2DWI的技术与原理DWI技术是在原有脉冲序列(T2加权自旋回波序列)的基础之上，施加2个扩散敏感梯度(位于180°重聚焦射频脉冲的两侧)，位于重聚焦脉冲之前的扩散敏感梯度是相位编码梯度，位于重聚焦脉冲之后的扩散敏感梯度是重相位梯度，这两个梯度序列可以增加序列对水分子运动的敏感性。由于组织中水分子扩散受限，将会引起T2信号的衰退，在图像上反应为重T2信号，而信号衰退的程度与水分子扩散受限程度呈正相关[8]。DWI是依据水分子的扩散运动而进行的一种功能影像检测方法。临床上常用表观弥散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)来定量测量水分子在不同方向上的扩散速度和范围。ADC值的计算分析通常应用的是磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)工作站中附带的软件，通过计算一副图像中每一像素的ADC值，绘制出一副ADC图[6,8]。

ADC测量时，首先要在目标图像上选取一个感兴趣区域，工作站中的计算机可以自动测出兴趣区的ADC值，若ADC值偏低说明扩散受限，DWI图像上显示为高信号[2,5]。在分析一副弥散图像时，放射科医师通常会将影像上的弥散结果与细胞外水分子的扩散相关联，理论上组织内细胞密度越高，DWI所能监测到的细胞外水分子扩散的距离就越短。当肝实质病变或肝脓肿时，组织内细胞密度高，提供给水分子扩散的空间就越小，所产生的ADC值也就越低；当肝囊肿或肝坏死时，由于细胞密度低，阻碍水分子扩散的天然屏障相对较少，水分子扩散的距离相对较远，这种情况下产生的ADC值则较高。总而言之，ADC图像是通过弥散技术获得的一种非侵入性监测组织细胞密度的方法，这使得DWI可以更好地应用于疾病的诊断、治疗计划的制订以及治疗后复发的监测，尤其适用于肿瘤早期诊断及疗效评价[8]。

1.3DWI在HCC疗效评价及预后判断方面的应用罗敏等[9]回顾性分析了7例行外科治疗的HCC患者发现，术前HCC的ADC值低于正常肝组织，术后行MRI T2WI及脂肪饱和T2加权显示，手术区周边肝实质信号轻度增高，DWI呈略高信号，这可能是因为HCC的肿瘤细胞密集，组织间隙小，其内部水分子运动受限，因此癌灶在DWI图像上呈高信号，ADC值较低。肝癌患者术后定期行MRI DWI可以早期动态监测原发灶有无复发及转移征象，尤其是对于肿瘤标志物阴性者。

HCC失去外科治疗机会时，患者通常会选择局部治疗，而经皮肝动脉化疗栓塞(transcatheter hepatic arterial chemoembolization，TACE)成为很多患者的首选，由于MRI几乎不受碘油的影响，因此TACE治疗后可应用DWI监测疗效。Goshima等[10]研究表明，TACE治疗后ADC值会显著增高，复发时ADC值则降低，但此研究结果比较笼统，而且未与术后病理相对照。Yu等[11]研究表明，DWI结合MRI T2加权可以提高非典型病例介入术后射频病灶切缘 (ablation sited recurrences，ASR)的检出率。但DWI的应用也会增加假阳性的检出率，这可能是由TACE术后病灶边缘的炎性反应与周边萎缩区域的血流再灌注引起的。因为ADC值的测量对于鉴别可视肿瘤区域与病灶周边区域的作用不大，所以两者间的ADC值范围有很大的重叠区，会增加假阳性率。Mannelli等[5]研究47例HCC患者发现，对TACE治疗反应较差的患者(指治疗后MRI显示的坏死区域<5%)治疗前后的DWI ADC值明显低于对TACE治疗反应良好的患者(指TACE治疗后MRI显示坏死区域>5%)。此研究结果表明，TACE治疗前后病灶区的ADC值能预测TACE治疗的效果。

HCC根治术后5年的复发率高达60%～70%[12]，复发灶通常采用消融术治疗，而消融术治疗会有肿瘤残留的可能，因此及时监测残留灶的复发情况非常重要。Schraml等[13]认为射频消融术(radiofrequency ablation，RFA)治疗后时间-扩散量间的关系是监测ASR是否复发的潜在定量诊断方法。RFA治疗后出现的复发灶在DWI上表现为高信号，而RFA治疗后的坏死区在DWI上为低信号，患者RFA术后接受DWI+传统T2WI可以很容易发现可疑区域，当病灶外周信号改变，尤其是ADC值降低时应该引起高度怀疑。DWI结合传统T2WI技术在监测RFA术后ASR方面很有应用前景。关于DWI监测HCC外科手术或TACE术后的疗效已有较多报道，但关于DWI监测RFA、放疗、化疗及分子靶向治疗的疗效还鲜有报道。

1.4DWI技术的不足DWI技术易产生伪影，腹部扫描时更易受呼吸运动、心脏搏动及容积效应的影响而出现重像、变形及图像缺失等。呼吸屏气和呼吸触发技术可以降低图像的变形，患者屏气20～30 s可以降低图像的变形，但这使某些不能耐受屏气的患者无法配合检查；呼吸触发使图像获取时间延长，尤其是当患者呼吸不规律或相对缓慢时。临床发现，呼吸触发可同时提升信号、空间分辨率和ADC值，呼吸触发DWI明显优于呼吸屏气DWI[14]。左侧肝叶扫描时，由于心脏搏动会产生运动伪影，这使得左侧肝叶ADC值的计算产生误差，目前常采用心电或脉搏触发技术加以解决，由于该技术扫描时间更长，部分受检者无法配合完成。Liau等[15]研究发现，可以通过后处理技术提高左侧肝叶DWI的图像质量。磁场不均匀也极易产生伪影，但垫片技术的运用可以很好地解决这个问题[8]。

2血清甲胎蛋白

2.1甲胎蛋白概述甲胎蛋白的应用已有50多年的历史，其在临床上的应用已日臻成熟。甲胎蛋白是正常细胞在幼稚阶段的产物，成人时，合成甲胎蛋白的基因基本处于静止状态，血清中甲胎蛋白的水平通常只有5～10 μg/L[16]。在妊娠、内胚源性肿瘤及肝脏病变时，血清甲胎蛋白会有不同程度的升高，而甲胎蛋白检测是HCC早期筛查及疗效监测的常规指标[16]。但由于甲胎蛋白的灵敏度和特异度较低，大约30%的肝癌患者血清甲胎蛋白水平无明显升高[17]。尽管甲胎蛋白的应用存在一定的限制，但其仍被认为是诊断肝癌的金标准。黄文渊[18]发现，在甲胎蛋白阳性的HCC患者中，甲胎蛋白可在症状出现前6～12个月即可升高，而国外报道的时间是症状出现前8～11个月[19]。

2.2甲胎蛋白在HCC疗效评价及预后判断方面的研究进展潘骥群等[20]通过监测血清甲胎蛋白的变化评判肝动脉化疗栓塞序贯沙利度胺靶向治疗中晚期肝癌的疗效发现，治疗组患者术后血清甲胎蛋白水平较对照组显著下降。Chen等[21]采用同样的方法治疗53例HCC患者，其中16例患者治疗后血清甲胎蛋白的水平较治疗前降低50%。因此，治疗后血清甲胎蛋白的水平可作为HCC疗效及预后判断的独立因素。

Kao等[22]通过研究313例HCC患者发现，术前血清甲胎蛋白≥100 ng/L、血小板计数≤10×109/L、肿瘤直径>2 cm一样可作为预测HCC疗效的独立因素，术前甲胎蛋白水平越高，术后肿瘤复发的危险性越高[23]，这与Santambrogio等[24]的研究结果基本一致 。

虽然以上研究结果证实了甲胎蛋白在预测HCC疗效方面的作用，但其只是通过甲胎蛋白是否升高来判断疗效，并没有探讨甲胎蛋白的改变值与疗效的定量关系。时建军等[25]回顾性分析了76例晚期肝癌患者经索拉菲尼治疗后的效果发现，在初次治疗4周后，血清甲胎蛋白水平降低>20%的患者总的生存周期显著高于甲胎蛋白无明显变化或变化<20%的患者。由于每例患者治疗前的基础甲胎蛋白值是不同的，所以通过治疗前后的变化量来定量反映疗效是有价值的。

3DWI结合甲胎蛋白对于HCC疗效的评价

DWI对于评价病灶的早期改变及转移具有独特优势，但是其图像易产生伪影，增加了假阳性率。甲胎蛋白在肝癌的诊断、疗效评价方面已经比较成熟，但是其灵敏度只有60%～70%，特异度也只有78%[15]，所以在实践中存在很大的局限性。

DWI与血清甲胎蛋白联合运用的研究主要集中于肝癌的早期诊断方面，王建美和杨宏远[26]研究发现，DWI联合甲胎蛋白可以显著提高早期肝癌的检出率。DWI结合甲胎蛋白在肝癌疗效评价方面的报道较少，李振武等[27]研究发现，肝癌经TACE治疗后，其ADC值会升高，DWI上表现为低信号，而复发患者的ADC值会下降，DWI则表现为较高信号，血清甲胎蛋白亦可下降。因此，DWI联合甲胎蛋白可以从不同角度发挥各自优点，并相互补充以全面准确地评价肝癌疗效，为及早发现复发或转移灶提供方法，以便于临床医师及时采取进一步治疗措施。

4小结

DWI是一种功能影像学检查方法，其可以在一定程度上对HCC的治疗效果进行评价，但由于测量医师的差异、感兴趣区的不同以及ADC阈值测定尚无统一标准，所以ADC值的测量存在一定偏差；甲胎蛋白的血清学检查已经较成熟，并用于肝癌的诊断和疗效判定，但由于其灵敏度与特异度较差，因而应用存在一定限制。甲胎蛋白与DWI联合可避免各自的缺点，发挥其长处，目前发现其可用于肝癌的早期诊断以及肝癌疗效的评价，相信随着技术的发展，两者联合的应用前景将更广阔。

参考文献

[1]Liu QY,Li HG,Gao M,etal.Primary clear cell carcinoma in the liver:CT and MRI findings[J].World J Gastroenterol,2011,17(7):946-952.

[2]Dong S,Ye XD,Yuan Z,etal.Relationship of apparent diffusion coefficient to survival for patients with unresectable primary hepatocellular carcinoma after chemoembolization[J].Eur J Radiol,2012,81(3):472-477.

[3]Kamel IR,Liapi E,Reyes DK,etal.Unresectable hepatocellular carcinoma:serial early vascular and cellular changes after transarterial chemoembolization as detected with MR imaging[J].Radiology,2009,250(2):466-473.

[4]Liao GS,Yu CY,Shih ML,etal.Radiofrequency ablation after transarterial embolization as therapy for patients with unresectable hepatocellular carcinoma[J].Eur J Surg Oncol,2008,34(1):61-66.

[5]Mannelli L,Kim S,Hajdu CH,etal.Serial diffusion-weighted MRI in patients with hepatocellular carcinoma:Prediction and assessment of response to transarterial chemoembolization.Preliminary experience[J].Eur J Radiol,2013,82(4):577-582.

[6]Taouli B,Koh DM.Diffusion-weighted MR imaging of the liver[J].Radiology,2010,254(1):47-66.

[7]Li SP,Padhani AR.Tumor response assessments with diffusion and perfusion MRI[J].J Magn Reson Imaging,2012,35(4):745-763.

[8]Kele PG,van der Jagt EJ.Diffusion weighted imaging in the liver[J].World J Gastroenterol,2010,16(13):1567-1576.

[9]罗敏,高源统,彭文献,等.扩散加权序列动态评估原发性肝癌疗效的应用价值[J].放射学实践,2011,26(1):55-58.

[10]Goshima S,Kanematsu M,Kondo H,etal.Evaluating local hepatocellular carcinoma recurrence post-transcatheter arterial chemoembolization:is diffusion-weighted MRI reliable as an indicator[J].J Magn Reson Imaging,2008,27(4):834-839.

[11]Yu JS,Kim JH,Chung JJ,etal.Added value of diffusion-weighted imaging in the MRI assessment of perilesional tumor recurrence after chemoembolization of hepatocellular carcinomas[J].J Magn Reson Imaging,2009,30(1):153-160.

[12]张岳林,孙军辉,聂春晖,等.原发性肝癌根治术后多次TACE方案预防复发的临床研究[J].中国实用医药,2013,8(7):1-3.

[13]Schraml C,Schwenzer NF,Clasen S,etal.Navigator respiratory-triggered diffusion-weighted imaging in the follow-up after hepatic radiofrequency ablation-initial results[J].J Magn Reson Imaging,2009,29(6):1308-1316.

[14]杨正汗,叶慧义.MR扩散加权成像技术在肝脏检查中的应用[J].中华放射学杂志,2013,47(2):107-111.

[15]Liau J,Lee J,Schroeder ME,etal.Cardiac motion in diffusion-weighted MRI of the liver:artifact and a method of correction[J].J Magn Reson Imaging,2012,35(2):318-327.

[16]Terentiev AA,Moldogazieva NT.Alpha-fetoprotein:a renaissance[J].Tumour Biol,2013,34(4):2075-2091.

[17]刘胜荣,刁平,黄晓红.AFP在原发性肝癌组织和血清中的表达与临床、病理的相关性研究[J].中国肿瘤外科杂志,2012,4(4):223-226.

[18]黄文渊.化学发光法测定甲胎蛋白的临床应用评价[J].中国民族民间医药,2010,19(10):118.

[19]Ozer B,Serin E,Yilmaz U,etal.Clinicopathologic features and risk factors for hepatocellular carcinoma:results from a single center in southern Turkey[J].Turk J Gastroenterol,2003,14(2):85-90.

[20]潘骥群,鲁光平,邵柏,等.肝动脉化疗栓塞序贯沙利度胺靶向治疗中晚期肝癌近期疗效观察[J].现代肿瘤医学,2013,21(4):811-813.

[21]Chen YY,Yen HH,Chou KC,etal.Thalidomide-based multidisciplinary treatment for patients with advanced hepatocellular carcinoma:a retrospective analysis[J].World J Gastroenterol,2012,18(5):466-471.

[22]王肖辉,于杰,梁萍,等.甲胎蛋白预测肝癌微波消融疗效的价值[J].中华消化外科杂志,2012,11(2):159-162.

[23]Kao WY,Chiou YY,Hung HH,etal.Serum alpha-fetoprotein response can predict prognosis in hepatocellular carcinoma patients undergoing radiofrequency ablation therapy[J].Clin Radiol,2012,67(5):429-436.

[24]Santambrogio R,Costa M,Barabino M,etal.Recurrent hepatocellular carcinoma successfully treated with laparoscopic thermal ablation[J].Surg Endosc,2012,26(4):1108-1115.

[25]时建军,宋素异,戚志平.索拉非尼治疗肝癌患者疗效的回顾性分析[J].中国临床药理学杂志,2013,29(7):491-493.

[26]王建美,杨宏远.MRI检查联合AFP及GP73检测对早期肝癌的诊断价值[J].中国医师杂志,2013,15(6):788-790.

[27]李振武,张伟,孙立军.磁共振扩散加权成像在肝癌化疗栓塞术后随访中的应用[J].实用放射学杂志,2010,26(5):685-687.

Progress of Diffusion-weighted Imaging and Alpha-Fetoprotein in Evaluation on Therapeutic Efficiency of Hepatocellular Carcinoma

ZHUYan,BOGen-gi.

(DepartmentofMedicalImaging,HuaianFirstPeople′sHospitalAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity,Huaian223300,China)

Abstract:Timely postoperative follow-up and accurate evaluation of curative efficacy of hepatocellular carcinoma(HCC) after treatment are the keys to achieve good overall survival.Diffusion weighted imaging(DWI) is a widely used imaging method at present which can reflect the microscopic changes in tumor before morphologic changes,and it can detect the changes of cell density or tumor vascular density to evaluate the tumor response.Detection of the alpha-fetoprotein is a ripe method for diagnosing and predicting the tumor response.Here is to make a review about the application of DWI and alpha-fetoprotein in the evaluation of HCC treatment.

Key words:Hepatocellular carcinoma; Diffusion weighted imaging; Alpha-fetoprotein; Therapeutic

收稿日期：2014-04-21修回日期：2014-08-17编辑：辛欣

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.04.021

中图分类号：R445.2； R735.7

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)04-0629-03