银屑病中Th17相关细胞因子的研究进展

丁文媛(综述)，乌日娜(审校)

(内蒙古医科大学附属医院皮肤科，呼和浩特 010050)

银屑病中Th17相关细胞因子的研究进展

丁文媛△(综述)，乌日娜※(审校)

(内蒙古医科大学附属医院皮肤科，呼和浩特 010050)

摘要：银屑病是一种常见的慢性炎症性皮肤病,其病因不明、发病机制不清,病情易反复发作,严重影响患者的生活质量。辅助性T细胞17(Th17)是新发现的一类免疫细胞，由CD4+T细胞受一些炎性细胞因子网刺激分化而来。近年来更多的研究表明，Th17细胞相关细胞因子在银屑病的发病机制中发挥重要作用，其中白细胞介素(IL)23可促进Th17诱发银屑病皮损形成，IL-22和IL-17也参与了该过程的众多炎症反应。该文就Th17细胞相关细胞因子与银屑病的研究进展予以综述。

关键词：银屑病；白细胞介素23；白细胞介素22；白细胞介素17

银屑病是一种常见慢性复发性炎症性皮肤病，临床典型的皮肤表现是鳞屑性红斑。由于其反复发作、病因不明、临床表现多样、严重影响患者生活质量，一直是临床上治疗的难题。近年来，更多研究表明，白细胞介素(interleukin，IL)23、IL-17等细胞因子在银屑病皮损中高表达，而IL-17主要由CD4+T免疫细胞、辅助性T细胞17(T help cell 17，Th17)细胞分泌，IL-23是由角质形成细胞分泌，这两种细胞因子可以诱导Thl7细胞分泌IL-22，引起皮肤发生银屑病样改变[1-2]。因此,学者们对Th17细胞及其分泌的细胞因子与银屑病的发生、发展也做了深入的研究,该文主要就该问题的最新研究进展予以综述。

1Th17细胞的由来

CD4+T细胞可因产生细胞因子及功能的不同分为4个亚群，Th1、Th2、调节性T细胞(Treg)和Th17；其中Th17是Park等[3]在实验性自身免疫性脑脊髓膜炎和胶原诱导性关节炎两种自身免疫性疾病模型中发现的一种新型Th细胞亚群。Th17细胞以转录因子ROR-γt的表达为特点，通过分泌IL-17A、IL-17F、IL-6、IL-21和IL-22等多种效应因子介导炎症反应而发挥作用[4]。

2Th17相关细胞因子与银屑病

2.1IL-23与银屑病在银屑病皮损区较高水平的IL-23主要由树突状细胞和角质形成细胞产生。Chan等[5]和Zheng等[6]先后证实了IL-23在银屑病的发病机制中有重要作用；他们在小鼠的正常皮肤重复注射重组IL-23，在注射区可产生有银屑病组织学特征的红斑。IL-23属于IL-12细胞因子家族，与其受体IL-12Rβ1和IL-23R结合，作用于Th17细胞，并增强孤核受体的活性；孤核受体作为Th17特异性转录因子可协助信号转导和转录激活因子3，转录激活因子3的磷酸化引起角质形成细胞的活化，从而诱发与银屑病相关的表皮棘层增厚[1]。同时，孤核受体可诱导IL-23受体产生，并且IL-23还作为细胞因子刺激Th17细胞产生IL-17A和IL-22，进一步促进银屑病的发生，从而参与Th17细胞的稳定增生及效应功能[2]。几个研究小组报告认为，银屑病皮损区表现为包括IL-23 p19、IL-12/23 p40、IL-22、IL-17A以及IL-17F在内的IL-23/Th17轴信使RNA水平增加，而与此同时IL-12 p35和IL-4信使RNA水平则不升高[7-8]。并且银屑病皮损中，以p40和p19的增多为主要表现，而在银屑病皮损区、非皮损区及正常人皮肤上p35的表达差异无统计学意义[9]。研究表明，应用针对IL-12和IL-23共有亚单位p40单克隆抗体治疗，可使银屑病患者病情明显改善，可能与阻断Th1和Thl7介导的免疫反应相关；在IL-12/23 p40多态性和IL-23受体也与银屑病相关联,且银屑病血清中IL-23水平与银屑病患者皮损面积和严重指数之间具有相关性[10]。

2.2IL-22与银屑病研究表明，IL-22在维持内环境稳态和重塑上皮组织过程中起重要作用，其有可能通过增加上皮组织的代谢，在银屑病的发病机制中也发挥重要作用[6]。Nograles等[11]研究发现，银屑病患者皮损中，IL-22主要由Th17和 Th22产生，而在银屑病皮炎的小鼠模型中，IL-22和IL-17主要生产于γδ表皮CCR6+T细胞，可见不同银屑病生物体内IL-22的生成细胞不同。Wolk等[12]通过实验证实，同一患者体内，与正常皮肤相比IL-22信使RNA的表达在银屑病皮损中表达上调，而患病组与正常对照组相比外周血单核细胞中IL-22信使RNA水平差异无统计学意义，说明IL-22信使RNA仅在银屑病患者体内皮损区高表达。Nakajima等[13]发现，血清中IL-22水平与银屑病患者的临床严重程度相关。 Boniface等[1]认为，IL-22是通过介导信号转导及转录激活因子的磷酸化引起角质形成细胞的活化，从而诱发与银屑病相关的表皮棘层增厚。Zheng等[6]研究表明，使用IL-22缺陷型小鼠制作银屑病动物模型，小鼠皮损的真皮处炎症反应降低；研究还表明，IL-22在咪喹莫特诱导小鼠银屑病样病变中是必不可少的，在IL-22缺陷型小鼠或经抗IL-22抗体处理的小鼠皮肤上，不能用咪喹莫特诱导银屑病样鳞状皮肤病灶。这说明IL-22是参与银屑病炎症反应的重要细胞因子，并且应用抗IL-22抗体可以减轻银屑病皮损的炎症程度。

2.3IL-17与银屑病通常IL-17可以由CD4+αβ T细胞、γδ T细胞、CD8+T细胞、自然杀伤细胞、巨噬细胞以及树突状细胞等产生，而银屑病中的IL-17主要来源于T淋巴细胞，其参与促炎症和机体防御功能等[14]。IL-17家族有6个亚型，分别为IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E、IL-17F，其中IL-17A与IL-17F有60%的同源性，编码IL-17A和IL-17的基因位于第6号染色短臂1区2亚带，两者均借助1个二硫键结合形成相对分子质量为30 000～35 000的同源二聚体[15]。有实验认为，IL-17参与了银屑病发展的早期阶段，只存在于银屑病的皮损中[7]。Chan等[5]在小鼠皮肤注射IL-23，发现可增强IL-17A的表达，但抗IL-17A抗体作为预防性治疗却没有改善银屑病皮损的形成；说明IL-17A在IL-23依赖性牛皮癣的发生过程中是必不可少的，并且IL-23/IL-17A通路并不是引发牛皮癣的唯一通路。张平等[16]收集寻常性银屑病患者皮损及正常皮肤,通过实验得出，IL-17F能诱导角质形成细胞产生的IL-8增高,而IL-8可作为有丝分裂原,通过自分泌或旁分泌方式刺激角质形成细胞的增殖和分化,该过程可能是IL-17F参与银屑病发生和发展的机制之一。由此可见，IL-17尤其是其家族成员IL-17A、IL-17F，在银屑病的发生、发展中起重要作用，而其具体过程还需进一步研究。

2.4其他细胞因子及免疫平衡与银屑病参与银屑病发生的其他细胞因子还有干扰素α/转化生长因子β、IL-2、IL-8、IL-12、IL-20、IL-7、IL-19、IL-24、IL-18、内皮素1[17]、外周血骨桥蛋白[18]、血管内皮细胞钙黏蛋白、间充质干细胞分泌的细胞因子(表皮生长因子、干细胞因子、碱性成纤维细胞生长因子、血管内皮生长因子等)等。其中内皮素1在基因遗传、皮损的新生血管形成、活化花生四烯酸等过程中参与了银屑病的发生[17]。有报道指出，IL-1、IL-6、IL-8、IL-12信使RNA、IL-18、干扰素α、内皮生长因子、干细胞因子等在银屑病皮损区高于对照组，而IL-2、IL-10、IL-20均较对照组低[18]。Asadullah等[19]通过研究发现，IL-10有助于Th细胞向Th2细胞分化，而Th2细胞在银屑病的发病过程中发挥对抗炎症的作用，在皮损区注射IL-10后病情好转。Th17/Treg值与银屑病患者的皮损严重指数密切相关[20]。研究表明，树突状细胞分泌的IL-6是影响初始T细胞向Th17或Treg细胞转化的关键[21]。缺乏IL-6时，原始T细胞获得大部分的Treg特性，进而使机体维持免疫抑制状态[22]。当机体微环境中存在病原体刺激时，位于免疫调节上游的树突状细胞分泌IL-6，初始T细胞向Th17方向分化，同时消除Treg细胞的抑制功能，但仍保持其增殖能力，此时机体清除病原的能力增强；当微环境中促炎因子积累过多，或病原体刺激消失时，树突状细胞不产生IL-6，初始T细胞即向Treg细胞分化，免疫抑制功能恢复[23]。

3小结

银屑病发病的免疫机制有众多因素的参与，近期的研究多集中于Th17及其细胞因子的研究。这些发现揭露了IL-17、IL-22、IL-23等更多细胞因子及通路参与银屑病的免疫发病经过，并与银屑病的严重程度相关。因此，这些因子可以用于临床上对银屑病患者的疗效观察，为进一步治疗提供事实依据。但其具体发病机制尚不明确，还需要对其进行深入研究，寻找更关键治疗靶点，为临床发现新的治疗方法提供理论依据。

参考文献

[1]Boniface K,Bernard F,Garcia M,etal.IL-22 inhibits epidermal differentiation and induces proinflammatory gene expression and migration of human keratinocytes[J].J Immunol,2006,174(6):3695-3702.

[2]Maeda S,Hayami Y,Naniwa T,etal.The Th17/IL-23 Axis and Natural Immuity in Psoriatic Arthritis[J].Int J Rheumatol,2012,2012:539683.

[3]Park H,Li Z,Yang XO,etal.A distinct lineage of CD4T cells regulates tissue inflammation by producing interleukin 17[J].Nat Immunol,2005,6(11):1133-1141.

[4]Ivanov II,McKenzie BS,Zhou L,etal.The orphan nuclear receptor RORgammat directs the differentiation program of proinflammatory IL-17+T helper cells[J].Cell,2006,126(6):1121-1133.

[5]Chan JR,Blumenschein W,Murphy E，etal.IL-23 stimulate epidermal hyperplasia via TNF and IL-20R2-dependent mechanism with implications for psoriasis pathogenesis[J].J Exp Med，2006，203(12):2577-2587.

[6]Zheng Y,Danilenko DM,Valdez P，etal.Interleukin-22,a T(H)17 cytokine,mediates IL-23-induced dermal inflammation and acanthosis[J].Nature，2007，445(7128):648-651.

[7]Nakajima K,Kanda T,Takaishi M,etal.Distinct roles of IL-23 and IL-17 in the development of psoriasis-like lesions in a mouse model[J].J Immunol,2011,186(7):4481-4489.

[8]Nakajima K.Critical role of the interleukin-23 /T-helper 17cell axis in the pathogenesis of psoriasis[J].J Dermatol,2012,39(3):219-224.

[9]Shaker OG,Moustafa W,Essmat S,etal.The role of interleukin-12 in the pathogenesis of psoriasis[J].Clin biochem,2006,39(2):119-125.

[10]Krueger GG,Langley RG,Leonardi C,etal.A human interleukin-12/23 monoclonal antibody for the treatment of psoriasis[J].N Engl J Med,2007,356(6):580-592.

[11]Nograles KE,Zaba LC,Shemer A,etal.IL-22-producing ″Th22″ T cells account for upregulated,IL-22in atopic dermatitis despite reduced IL-17-producing Th17 T cells[J].Allergy Clin Immunol，2009，123(6):1244-1252.

[12]Wolk K,Witte E,Wallace E,etal.IL-22 regulates the expression of genes responsible for antimicrobial defense,cellular dierentiation,and mobility in keratinocytes:a potential role in psoriasis[J].Eur J Immunol,2006,36( 5):1309-1323.

[13]Nakajima H,Nakajima K,Tarutani M，etal.Kinetics of circulating Th17 cytokines and adipokines in psoriasis patients[J].Arch Dermatol Res,2011,303(6):451-455.

[14]Cai Y,Shen X,Ding C,etal.Pivotal role of dermal IL-17-producing γδ T cells in skin inflammation[J].Immunity,2011,35(4):596-610.

[15]Fossiex F,Djossou O,Chomarat P,etal.T cell interleukin-17 induces stromal cells to produce proinflammatory and hematopoietic cytokines[J].J Exp Med,1996,183(6):2590-2603.

[16]张平,张蓉,周小勇.IL-17F在银屑病皮损中的表达及意义[J].中国皮肤性病学杂志,2010,24(1):13-15.

[17]周婧雅，燕华玲.ET-1与银屑病关系的研究进展[J].医学与哲学,2013,34(18):63-65.

[18]毕鸣晔,黄海峰.寻常性银屑病患者外周血OPN、VE-eadherin和CEC水平变化的临床分析[J].放射免疫学杂志,2013,26(5):612-614.

[19]Asadullah K,Docke WD,Sabat RV，etal.The treatment of psoriasis with IL-10:rationale and review of the first clinical trials[J].Expert Opin Investig Drugs,2000,9(1):95-102.

[20]Zhang L,Yang XQ,Cheng J,etal.Increased Th17 cells are accompanied by Foxp3+Treg cell accumulation and correlated with psoriasis disease severity[J].Clin Immunol,2010,135(1):108-117.

[21]余晓洋,王彩虹,李小峰.树突状细胞对Th17/Treg免疫平衡调节的研究[J].中华微生物学和免疫学杂志,2013,33(3):227-230.

[22]Xiao S,Zhu B,Jin H,etal.Tim-1 stimulation of dendritic cells regulates the balance between effector and regulatory T cells[J].Eur J Immunol,2011,41(6):1539-1549.

[23]Toubi E.The role of CD4+CD25+T regulatory cells in autoimmune diseases[J].Clin Rev Allergy Immunol，2008,34(3):338-344.

Research Progress of Th17-Related Cytokines in Psoriasis

DINGWen-yuan,WURi-na.

(DepartmentofDermatology,theAffiliatedHospitalofInnerMongoliaMedicalUniversity,Hohhot010050,China)

Abstract：Psoriasis is a kind of common chronic inflammatory skin disease，the etiology and pathogenesis of which is still unknown,but the disease is easy to recur,seriously affecting the quality of life of the patients.Th17 cells are newly discovered immune cells,developed from CD4+T cells under the influence of a network of inflammatory cytokines.IL-23,which promotes Th17 cell development,as well as IL-22 and IL-17 produced by the Th17 cells play essential roles in various inflammatory diseases.In recent years,more studies illustrate Th17-related cytokines play a critical role in the pathogenesis of psoriasis.Here is to make a review of the research progress of Th17 related cytokines and psoriasis.

Key words:Psoriasis； Interleukin-23; Interleukin-22; Interleukin-17

收稿日期：2014-08-04修回日期：2014-10-25编辑：郑雪

基金项目：国家自然科学基金(81160189，31160192)；卫生公益性行业科研专项经费项目(201202013)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.04.006

中图分类号：R758.63

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)04-0591-02