盐皮质激素对胰岛素抵抗的影响

康军聪，段力园，马慧娟(综述)，宋光耀※(审校)

(1.河北医科大学研究生学院,石家庄 050017； 2.河北省人民医院内分泌科,石家庄050051)

盐皮质激素对胰岛素抵抗的影响

康军聪1△，段力园1△，马慧娟2(综述)，宋光耀2※(审校)

(1.河北医科大学研究生学院,石家庄 050017； 2.河北省人民医院内分泌科,石家庄050051)

摘要：观察性研究表明，盐皮质激素可以影响胰岛素抵抗，并且这种作用与种族、血压或体质指数无关。盐皮质激素导致胰岛素抵抗的可能机制包括降低胰岛素受体基因转录、增强胰岛素受体底物降解、干扰胰岛素信号转导通路、降低血清脂联素水平及增加氧化应激水平和炎性因子等。动物模型实验已经证明了应用盐皮质激素受体拮抗剂有改善胰岛素抵抗的作用。

关键词：醛固酮；胰岛素抵抗；盐皮质激素受体

盐皮质激素经典效应是维持机体水和电解质代谢平衡。阻断盐皮质激素受体可以降低高血压患者的血压。研究表明，盐皮质激素受体拮抗剂可以改善慢性心力衰竭和糖尿病性肾病的临床结局[1-2],并且这些作用不依赖于对血压的调节。越来越多的研究表明盐皮质激素在代谢调节中发挥了重要作用。现对盐皮质激素对胰岛素抵抗的影响及其可能机制进行综述。

1盐皮质激素和胰岛素抵抗相关的观察性研究

观察性研究已经证实，肥胖、高血压、原发性醛固酮增多症患者，甚至正常人群中盐皮质激素与胰岛素抵抗都存在相关性[3-5]。

1.1肥胖、盐皮质激素和胰岛素抵抗肥胖人群往往存在高血压、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活和胰岛素抵抗；一项研究发现，超重人群尿醛固酮排泄和血管紧张素Ⅱ刺激的醛固酮水平较高，而且醛固酮水平和胰岛素抵抗存在相关性；这表明醛固酮在肥胖介导的胰岛素抵抗的病理生理机制中发挥了重要作用[3]。研究显示，胃束带减重手术后，随着血压的降低和胰岛素抵抗的改善，醛固酮水平也随之下降[6]。目前，肥胖人群盐皮质激素活性增强的机制还不清楚。主要有以下假说：脂质对醛固酮有直接作用，脂质输注试验显示，随着醛固酮水平升高胰岛素抵抗程度增加[7]；脂肪细胞可能会产生某些物质，直接激活盐皮质激素受体[8]。

1.2高血压、盐皮质激素和胰岛素抵抗与血压正常的人群相比，高血压患者醛固酮水平较高，并且这些患者的血浆醛固酮水平和胰岛素抵抗呈正相关，表明醛固酮不仅使血压升高，而且增加了高血压患者胰岛素抵抗的风险[4]。

1.3原发性醛固酮增多症和胰岛素抵抗对原发性醛固酮增多症患者的研究，为证实醛固酮在胰岛素抵抗中发挥的重要作用提供了有力的证据；原发性醛固酮增多症患者发生胰岛素抵抗和糖耐量受损可能性增加，并且醛固酮水平与胰岛素抵抗相关[5]。通过手术或药物治疗醛固酮增多症，胰岛素敏感性得到改善，表明醛固酮可能是胰岛素敏感性的决定因素[9]。众所周知，非酒精性脂肪肝是胰岛素抵抗的相关并发症，而研究发现，原发性醛固酮增多症患者更容易患非酒精性脂肪肝，进一步提示醛固酮在诱导胰岛素抵抗中发挥了重要作用[10]。

1.4健康人群盐皮质激素和胰岛素抵抗研究表明，血管紧张素Ⅱ刺激的醛固酮可以预测8%胰岛素敏感性的变异量，几乎是年龄、体质指数和舒张压加起来的1/3(预测变异量为23%)[11]。一项对483例无心血管和肾脏疾病的非裔美国人的研究显示，醛固酮水平可以独立于其他变量预测胰岛素抵抗[12]。另一项包括1088例受试者的研究也证实了血浆醛固酮水平可以预测胰岛素抵抗；此外，对564例受试者随访10年后发现，与基线血浆醛固酮水平低的受试者相比，基线血浆醛固酮水平高的患者更容易发展为胰岛素抵抗[13]。以上研究提示，醛固酮水平是预测健康人群胰岛素敏感性的一个指标。

1.5低盐饮食和胰岛素抵抗研究表明，与不控制盐摄入的人群相比，低盐饮食人群存在胰岛素抵抗的个体更多；限盐饮食后，空腹胰岛素、三酰甘油、炎性标志物和糖负荷胰岛素水平都显著升高，这些变化可能与低盐激活了肾素-血管紧张素-醛固酮系统有关；与高盐饮食相比，低盐饮食个体脂联素水平较低[14]。基于以上背景，最近的一项研究表明，低盐饮食的2型糖尿病患者病死率增加[15]，该结论引发了一场争议，向低盐饮食有益健康的主流观点提出了挑战。

2盐皮质激素诱导胰岛素抵抗的可能机制

盐皮质激素导致胰岛素抵抗的可能机制包括降低胰岛素受体基因转录、增强胰岛素受体底物降解、干扰胰岛素信号转导通路、降低血清脂联素水平及增加氧化应激水平和炎性因子。

2.1盐皮质激素和胰岛素受体水平用醛固酮处理人前单核细胞，由于胰岛素受体基因转录减少而导致葡萄糖摄取减少及胰岛素受体信使RNA水平降低；研究还发现，盐皮质激素受体拮抗剂可以对抗胰岛素受体信使RNA水平的变化[16]。此外，用醛固酮处理3T3-L1脂肪细胞可导致胰岛素受体底物1和胰岛素受体底物2降解增加[17]。以上研究提示，盐皮质激素受体的基因转录对胰岛素信号通路的稳定性产生影响。

2.2盐皮质激素和氧化应激活性氧自由基可能是盐皮质激素受体和胰岛素信号之间相互作用的另一机制；醛固酮激活3T3-L1脂肪细胞盐皮质激素受体，使细胞内活性氧自由基水平增加进而导致胰岛素受体底物蛋白降解[17-18]。用盐皮质激素受体拮抗剂依普利酮治疗ob/ob和db/db肥胖小鼠，不仅降低了胰岛素抵抗而且抑制了脂肪组织巨噬细胞浸润和产生活性氧自由基[18]。以上研究提示，盐皮质激素受体介导的胰岛素抵抗至少有一部分是因为氧化应激增强造成的。

2.3盐皮质激素和炎症众所周知，炎症可以影响胰岛素信号通路并诱导胰岛素抵抗。研究者推测醛固酮诱导的炎性反应可能是导致胰岛素抵抗的机制；用醛固酮处理3T3-L1前脂肪细胞和脂肪细胞后，多种炎性细胞因子的信使RNA表达增强(如单核细胞趋化蛋白1、肿瘤坏死因子及纤溶酶原激活物抑制剂)[19]。另有研究显示，激活盐皮质激素受体会增加炎症反应，而盐皮质激素受体拮抗剂可以减少血管、心脏、肾脏及脂肪组织的炎症反应[20-21]。盐皮质激素受体拮抗剂对脂肪因子基因表达可能会影响胰岛素抵抗。

2.4盐皮质激素和其他胰岛素信号通路盐皮质激素受体和胰岛素受体信号之间可能存在重叠(与肾素-血管紧张素相关C3肉毒杆菌基板1途径)，其能够在没有盐皮质激素或糖皮质激素的情况下直接激活盐皮质激素受体；小鼠体内循环肽偶联因子6过表达会增加肾脏肾素-血管紧张素相关C3肉毒杆菌基板1，从而激活肾脏盐皮质激素受体；这些小鼠胰岛素信号转导机制存在缺陷，造成肌肉和肝脏血浆膜结合型葡萄糖转运蛋白4减少，进而导致胰岛素抵抗[22]。

2.5盐皮质激素和脂肪细胞分化醛固酮和盐皮质激素受体可能参与了脂肪细胞的分化。研究者用小干扰RNA技术减少盐皮质激素受体和糖皮质激素受体水平，结果表明，3T3-L1前脂肪细胞向脂肪细胞的分化依赖于盐皮质激素受体的存在；此外，醛固酮影响脂肪细胞成熟的同时还诱导过氧化物酶增殖物激活受体的表达[23]。以上结果提示，盐皮质激素受体可能是重要的前脂肪基因转录因子，介导醛固酮和糖皮质激素对脂肪组织发育的影响。

3盐皮质激素受体阻滞剂

盐皮质激素受体拮抗剂可以逆转许多与胰岛素抵抗和代谢综合征有关的改变。螺内酯作为一种非选择性盐皮质激素受体拮抗剂已在临床应用多年，广泛用于治疗心力衰竭和高血压；用螺内酯治疗饮食诱导的糖尿病和非酒精性肝病小鼠可改善其糖耐量，减少促炎性细胞因子(单核细胞趋化蛋白1、肿瘤坏死因子和白细胞介素6)信使RNA在肝脏的表达，并且对热量的摄入和体质量没有任何影响[24]。盐皮质激素受体拮抗剂降低了超氧自由基的产生并改善了1型糖尿病啮齿类动物内皮依赖性血管舒张功能[25]。另外，盐皮质激素受体拮抗剂还可以有效地缓解糖尿病肾功能恶化[26]。代谢异常在糖尿病、肥胖、多囊性卵巢综合征、高血压、心力衰竭患者中很常见，并且会导致疾病进一步发展。盐皮质激素受体阻滞剂已经用来治疗高血压和心力衰竭，随着研究的深入，越来越多的证据表明，盐皮质激素受体影响脂肪细胞生理学和糖代谢，用盐皮质激素受体拮抗剂治疗代谢性疾病也引起人们的关注。多囊性卵巢综合征患者存在高醛固酮和高雄激素[27]，用二甲双胍治疗后，醛固酮和雄激素水平下降，胰岛素敏感性也得到改善[28]。一项小规模研究表明，用螺内酯治疗可以降低非酒精性脂肪肝患者胰岛素水平，改善胰岛素敏感性[29]。

4小结

大量研究结果表明，与胰岛素抵抗相关的许多种疾病(如肥胖、高血压)都存在醛固酮水平异常升高，而盐皮质激素在胰岛素抵抗的病理生理学发挥了重要作用。多项研究显示，盐皮质激素受体拮抗剂可以改善胰岛素抵抗、提高胰岛素敏感性，这为预防胰岛素抵抗并发症(如糖尿病和心血管疾病)提供了一种新的治疗方法。然而，应用盐皮质激素受体拮抗剂治疗胰岛素抵抗还需要进一步的大型临床试验研究来支持。

参考文献

[1]Dhillon S.Eplerenone:a review of its use in patients with chronic systolic heart failure and mild symptoms[J].Drugs,2013,73(13):1451-1462.

[2]Mehdi UF,Adams-Huet B,Raskin P,etal.Addition of angiotensin receptor blockade or mineralocorticoid antagonism to maximal angiotensin-converting enzyme inhibition in diabetic nephropathy[J].J Am Soc Nephrol,2009,20(12):2641-2650.

[3]Bentley-Lewis R,Adler GK,Perlstein T,etal.Body mass index predicts aldosterone production in normotensive adults on a high-salt diet[J].J Clin Endocrinol Metab,2007,92(11):4472-4475.

[4]Dall′Asta C,Vedani P,Manunta P,etal.Effect of weight loss through laparoscopic gastric banding on blood pressure,plasma renin activity and aldosterone levels in morbid obesity[J].Nutr Metab Cardiovasc Dis,2009,19(2):110-114.

[5]Florian JP,Pawelczyk JA.Sympathetic and haemodynamic responses to lipids in healthy human ageing[J].Exp Physiol,2010,95(4):486-497.

[6]Nguyen Dinh Cat A,Briones AM,Callera GE,etal.Adipocyte-derived factors regulate vascular smooth muscle cells through mineralocorticoid an glucocorticoid receptors[J].Hypertension,2011,58(3):479-488.

[7]Colussi G,Catena C,Lapenna R,etal.Insulin resistance and hyperinsulinemia are related to plasma aldosterone levels in hypertensive patients[J].Diabetes Care,2007,30(9):2349-2354.

[8]Steichen O.A possible association between primary aldosteronism and a lower beta-cell function[J].J Hypertens,2008,26(3):608-609.

[9]Sindelka G,Widimsky J,Haas T,etal.Insulin action in primary hyperaldosteronism before and after surgical or pharmacological treatment[J].Exp Clin Endocrinol Diabetes,2000,108(1):21-

25.

[10]Fallo F,Dalla Pozza A,Tecchio M,etal.Nonalcoholic fatty liver disease in primary aldosteronism:a pilot study[J].Am J Hypertens,2010,23(1):2-5.

[11]Garg R,Hurwitz S,Williams GH,etal.Aldosterone production and insulin resistance in healthy adults[J].J Clin Endocrinol Metab，2010，95(4):1986-1990.

[12]Huan Y,Deloach S,Keith SW,etal.Aldosterone and aldosterone:renin ratio associations with insulin resistance and blood pressure in African Americans[J].J Am Soc Hypertens，2012，6(1):56-

65.

[13]Kumagai E,Adachi H,Jacobs DR Jr,etal.Plasma aldosterone levels and development of insulin resistance:prospective study in a general population[J].Hypertension，2011，58(6):1043-1048.

[14]Garg R,Williams GH,Hurwitz S,etal.Low-salt diet increases insulin resistance in healthy subjects[J].Metabolism,2011,60(7):965-968.

[15]Ekinci EI,Clarke S,Thomas MC,etal.Dietary salt intake and mortality in patients with type 2 diabetes[J].Diabetes Care,2011,34(3):703-709.

[16]Campion J,Maestro B,Molero S,etal.Aldosterone impairs insulin responsiveness in U-937 human promonocytic cells via the downregulation of its own receptor[J].Cell Biochem Funct,2002,20(3):237-245.

[17]Wada T,Ohshima S,Fujisawa E,etal.Aldosterone inhibits insulin-induced glucose uptake by degradation of insulin receptor substrate (IRS) 1 and IRS2 via a reactive oxygen species-mediated pathway in 3T3-L1 adipocytes [J].Endocrinology,2009,150(4):1662-

1669.

[18]Hirata A,Maeda N,Hiuge A,etal.Blockade of mineralocorticoid receptor reverses adipocyte dysfunction and insulin resistance in obese mice[J].Cardiovasc Res,2009,84(1):164-172.

[19]Guo C,Ricchiuti V,Lian BQ,etal.Mineralocorticoid receptor blockade reverses obesity-related changes in expression of adiponectin,peroxisome proliferator-activated receptor-gamma,and proinflammatory adipokines[J].Circulation,2008,117(17):2253-

2261.

[20]Gilbert KC,Brown NJ.Aldosterone and inflammation[J].Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes,2010,17(3):199-204.

[21]Ronconi V,Turchi F,Appolloni G,etal.Aldosterone,mineralocorticoid receptor and the metabolic syndrome:role of the mineralocorticoid receptor antagonists[J].Curr Vasc Pharmacol,2012,10(2):238-246.

[22]Osanai T,Tanaka M,Magota K,etal.Coupling factor 6-induced activation of ecto-F1F(o)complex induces insulin resistance,mild glucose intolerance and elevated blood pressure in mice[J].Diabetologia,2012,55(2):520-529.

[23]Caprio M,Feve B,Claes A,etal.Pivotal role of the mineralocorticoid receptor in corticosteroid-induced adipogenesis[J].FASEB J,2007,21(9):2185-2194.

[24]Wada T,Kenmochi H,Miyashita Y,etal.Spironolactone improves glucose and lipid metabolism by ameliorating hepatic steatosis and inflammation and suppressing enhanced gluconeogenesis induced by high-fat and high fructose diet[J].Endocrinology,2010,151(5):2040-2049.

[25]Schafer A,Vogt C,Fraccarollo D,etal.Eplerenone improves vascular function and reduces platelet activation in diabetic rats[J].J Physiol Pharmacol,2010,61(1):45-52.

[26]Lee MY，Shim MS，Kim BH，etal．Effects of spironolactone and losartan on diabetic nephropathy in a type 2 diabetic rat model [J].Diabetes Metab J，2011，35(2)：130-137．

[27]Mejia-Montilla J,Reyna-Villasmil E,Torres-Cepeda D,etal.Plasma renin and aldosterone levels in obese and non-obese women with polycystic ovary syndrome[J].Endocrinol Nutr,2012,59(1):21-27.

[28]Diamanti-Kandarakis E,Economou FN,Livadas S,etal.Hyperreninemia characterizing women with polycystic ovary syndrome improves after metformin therapy[J].Kidney Blood Press Res,2009,32(1):24-31.

[29]Polyzos SA,Kountouras J,Zafeiriadou E,etal.Effect of spironolactone and vitamin E on serum metabolic parameters and insulin resistance in patients with nonalcoholic fatty liver disease[J].J Renin Angiotensin Aldosterone Syst,2011,12(4):498-503.

Role of Mineralocorticoid in Insulin Resistance

KANGJun-cong1,DUANLi-yuan1,MAHui-juan2,SONGGuang-yao2.

(1.GraduateInstituteofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050017,China； 2.DepartmentofEndocrinology,HebeiGeneralHospital,Shijiazhuang050051,China)

Abstract:Observational studies have shown mineralocorticoid can affect insulin resistance irrespective of race,blood pressure or body weight.Potential mechanisms by which mineralocorticoid may contribute to insulin resistance include a decreased transcription of the insulin receptor gene,increased degradation of insulin receptor substrates,interference with insulin signaling mechanisms,decreased adiponectin production and increased oxidative stress and inflammation.Advantages of mineralocorticoid receptor antagonists on insulin resistance have been demonstrated in animal models.

Key words:Aldosterone； Insulin resistance； Mineralocorticoid receptor

收稿日期：2014-03-19修回日期：2014-07-27编辑：郑雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.04.012

中图分类号：R58

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)04-0605-03