妊娠期甲状腺功能亢进症对胰岛β细胞功能及糖代谢的影响

张艳荣，刘　静(综述)，王瑞英(审校)

(河北医科大学第二医院内分泌科,石家庄 050000)

妊娠期甲状腺功能亢进症对胰岛β细胞功能及糖代谢的影响

张艳荣△，刘静(综述)，王瑞英※(审校)

(河北医科大学第二医院内分泌科,石家庄 050000)

摘要：甲状腺功能亢进症(甲亢)是内分泌系统的常见病，多发于育龄期妇女，过量甲状腺激素不仅引起全身代谢亢进，而且对心、脑、肾、神经及β细胞等多器官组织产生影响，甲亢与糖尿病出现于同一个体的概率越来越高；妊娠期由于胎盘分泌激素的影响，也可致糖代谢异常。该文综述妊娠期甲亢β细胞功能及可能出现糖代谢异常的机制，为早期预防及治疗提供新思路。

关键词:甲状腺功能亢进症；妊娠期；糖代谢；β细胞

甲状腺功能亢进症(甲亢)，是因机体甲状腺激素合成和分泌过多引起的以全身代谢亢进为主要表现的代谢综合征，可表现为全身多个系统兴奋性增加。甲亢多发于20~40岁的育龄妇女[1],国外报道发病率为0.2%~0.4%[2]。甲状腺激素与糖代谢关系密切，甲亢时，过量的甲状腺激素可影响胰岛β细胞功能。妊娠期糖代谢随孕周增加而变化，妊娠期可有不同程度的糖耐量降低,随着孕期进展，对抗胰岛素的激素分泌量逐渐增多，抗胰岛素作用逐渐增强,当β细胞功能失代偿时，即出现糖耐量异常。故对妊娠合并甲亢者，密切关注胰岛β细胞功能及糖代谢的变化有重要临床意义。现对妊娠期甲亢对胰岛β细胞功能及糖代谢的影响研究进展予以综述。

1妊娠与甲亢相互影响

妊娠1周后胎盘开始产生人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,HCG)，于妊娠10周左右达到高峰，此后逐渐降低，妊娠20周后HCG水平到达平台期[3]，妊娠期易合并甲亢可能与HCG有关，由于HCG与促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)具有相同的α亚单位、相似的β亚单位和受体亚单位，所以HCG对甲状腺细胞的TSH受体具有刺激作用。妊娠期，血清HCG水平在一定程度与TSH水平高低呈负相关[4]，妊娠早期高水平的HCG说明TSH处于低水平状态，当HCG高于200 000 IU/L时，67%的孕妇TSH小于0.2 mU/L[5]，妊娠期由于HCG所诱发的高代谢症状称为“妊娠一过性甲状腺毒症(gestational transient thyrotoxicosis，GTT)”。据欧洲研究发现，妊娠期有2.4%的孕妇可出现GTT，且多数不需要抗甲状腺药物治疗[6-7]。与另外妊娠期雌激素水平升高，刺激甲状腺素结合球蛋白升高，总甲状腺素、总三碘甲状原氨酸升高，随着妊娠进展，免疫耐受，部分可缓解，但仍有一部分妊娠期甲亢不能缓解。妊娠期合并甲亢对孕产妇及其后代可造成多方面不良影响，对孕妇的影响有流产、早产、死胎、先兆子痫、甲亢危象等；对胎儿的影响有新生儿甲亢、早产儿、宫内生长发育迟缓等[8]。妊娠甲亢也可导致胎儿和新生儿出现甲状腺功能异常，以甲状腺刺激性免疫球蛋白增加为主的孕妇可致胎儿、新生儿甲亢，而以甲状腺激素刺激抗体为主的抗体通过胎盘，可致胎儿、新生儿甲状腺功能减退[9-10]。

2妊娠对糖代谢的影响

2.1妊娠期糖代谢变化 妊娠期随着胎儿的发育，母体产生一系列生理性变化，其中糖代谢的变化贯穿妊娠全过程，孕妇糖代谢异常发生率逐年升高，而抵消胎盘诱导的胰岛素抵抗，维持正常血糖的关键是胰岛素分泌代偿性增加，当胰岛素水平失代偿时即出现妊娠期糖耐量减低和妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)，美国糖尿病协会报道有约7%孕妇可出现GDM[11]。随着孕周延长，胎盘分泌的胰岛素拮抗激素逐渐增多,抗胰岛素作用增强,而刺激β细胞代偿性分泌胰岛素增加的主要激素为泌乳素、人胎盘催乳素和泌乳素刺激素[12]，妊娠期雌激素的增加是促进垂体分泌泌乳素刺激素的主要因素。研究发现，泌乳素刺激素受体主要分布在与代谢密切相关的胰腺β细胞、肝细胞、脂肪细胞、骨骼肌细胞和下丘脑等[13]。Kim等[14]研究发现，泌乳素刺激素与受体结合后的一系列信号转导可以刺激β细胞的增生及分泌胰岛素。另外，妊娠晚期胰岛素抑制脂肪分解作用减弱,胎盘分泌激素促进脂肪组织释放非酯化脂肪酸增多,致使胰岛素刺激葡萄糖的摄取和利用减弱,出现生理性胰岛素抵抗。故妊娠期促使胰岛β细胞增加胰岛素分泌，维持正常血糖水平，如果妊娠期母体胰岛代偿不足，就出现糖耐量异常甚至糖尿病。妊娠期糖代谢异常对母儿的危害极大,增加了母体子痫前期及剖宫产风险，胎死宫内与新生儿围生期病死率也显著增加。

2.2妊娠期糖代谢异常机制 妊娠期出现糖代谢异常机制目前研究认为可能与胰岛素抵抗、胰岛β细胞功能降低、自身免疫、遗传因素等密切相关。妊娠期母体存在胰岛素抵抗，Kasuga[15]提出妇女孕24~28周胰岛素抵抗开始增强，胰岛素敏感性降低，孕32~34周胰岛素抵抗达高峰。也有研究认为正常妊娠妇女胰岛素敏感性较孕前也显著降低，即生理性胰岛素抵抗[16]。在妊娠期糖代谢异常中，GDM患者胰岛素受体酪氨酸酶活性下降，胰岛素受体酪氨酸磷酸化水平降低，提示胰岛素信号转导通路中存在受体后缺陷[17]。目前研究发现妊娠期糖代谢异常者存在胰岛β细胞功能缺陷，胰岛素分泌功能降低[18]。

3甲亢对糖代谢的影响

3.1甲状腺激素与糖代谢糖尿病和自身免疫性甲状腺疾病是内分泌系统最常见疾病，均由于激素分泌异常而导致代谢紊乱，目前甲状腺疾病与2型糖尿病出现于同一个体的概率越来越高，原因可能是甲状腺激素轴和胰岛素信号的协同作用[19]。甲亢可导致胰岛抵抗发生[20],高浓度甲状腺激素通过多器官影响糖代谢：使肝糖原输出增加；增加葡萄糖降解产物在骨骼肌和肝脏的无效循环；减少肝脏和骨骼肌糖原储存；降低胰腺分泌有效胰岛素量，同时增加肾脏对胰岛素的清除率；影响脂肪组织正常代谢，机体易出现酮症。甲亢可通过以下两个关键途径直接影响胰岛素分泌：一方面增加无活性的胰岛素原的释放，另一方面加快胰岛素的降解，缩短胰岛素半衰期。正常机体胰岛素分泌通过葡萄糖感受器调节，甲亢时胰岛素分泌不仅受血糖调节，而且甲状腺激素也同时影响胰岛素分泌[21]。甲亢时是否出现血糖异常与甲亢严重性和病程有关，严重甲亢可致本身无糖代谢异常的患者出现“糖尿病性昏迷”[22]。甲亢时，甲状腺激素可增加胰岛素样生长因子结合蛋白1 基因表达,致游离胰岛素样生长因子数量明显减少、生物活性显著降低，使其降低血糖、上调胰岛素敏感性的能力减弱，患者血糖水平升高。有研究报道甲亢时血中白细胞介素18(interleukin 18，IL-18)水平升高，IL-18与甲亢时胰岛素抵抗直接相关[23]。甲状腺功能亢进患者血中高水平的游离三碘甲状腺原氨酸可抑制胰岛素抗脂肪分解的作用，使得脂肪分解增加，非酯化脂肪酸增多，呈现胰岛素抵抗。

3.2甲状腺激素对胰岛β细胞的影响

3.2.1胰岛β细胞数量异常甲状腺功能亢进时甲状腺激素水平升高，肝脏、骨骼肌等组织均存在胰岛素抵抗，而胰腺β细胞代偿性分泌胰岛素维持血糖正常，但随着甲亢病程延长，甲状腺毒症作用可直接损伤β细胞。研究发现，甲状腺激素诱导的甲亢小鼠β细胞凋亡率增加。故甲亢时胰岛β细胞凋亡增多，β细胞总数下降,甲亢患者常出现糖耐量减低甚至糖尿病[24]。

3.2.2胰岛β细胞功能损害 甲亢时高浓度甲状腺激素不仅影响胰岛β细胞数量，而且对其结构和功能也有影响，引发胰腺腺泡细胞的脂肪变性，使胰岛素的分泌水平降低，血糖水平升高，有研究发现甲状腺素对胰岛β细胞有明显促凋亡的作用，甲亢时β细胞促凋亡基因caspase-3表达增多，而抗凋亡Bcl-2的表达明显降低。此作用在甲状腺功能亢进对糖代谢异常具有重要作用，可能是甲亢时合并糖耐量异常甚至糖尿病的重要病理机制。

3.2.3细胞葡萄糖的转运葡萄糖转运蛋白是一蛋白家族，是感受葡萄糖刺激-应答反应功能的关键，转运葡萄糖调节血糖水平，但其分布不同，其中葡萄糖转运蛋白2( glucose transporter 2,GLUT-2)是胰岛β细胞的主要葡萄糖载体，在胰岛β细胞分泌胰岛素的过程中有重要的作用[25]。在β细胞中，GLUT-2与葡萄糖激酶相配合形成葡萄糖感受器，转运葡萄糖进入细胞内。GLUT-2虽亲和力低，但具有很高的转运能力，能快速感受细胞膜两侧葡萄糖浓度的变化，调节葡萄糖的转运。目前研究表明GLUT-2参与糖尿病的发生，血糖的高低直接影响胰岛β细胞GLUT-2 的表达量，高血糖对β细胞具有双向性作用，短期高血糖促进GLUT-2转运葡萄糖入β细胞，进而刺激胰岛素分泌[26]，而长期高血糖会损伤β细胞，抑制β细胞GLUT-2 的表达，阻碍血中葡萄糖转入细胞内，胰岛素分泌降低，加重胰岛素抵抗，形成恶性循环，即“葡萄糖毒性”[27]。另GLUT-2在肝细胞膜上介导肝内葡萄糖的输出，甲亢时肝内生葡萄糖增多，肝细胞膜上GLUT-2蛋白浓度上调，使肝输出葡萄糖增多，进而使血糖水平增高，加重糖代谢紊乱。

3.2.4β细胞胰岛素信号转导及调节近来研究发现,胰岛素受体(insulin receptor，IR)及受体后信号转导系统不仅在胰岛素外周靶组织中发挥作用,而且在β细胞上也有表达,该信号系统对维持β细胞的数量以及调节β细胞胰岛素的合成和分泌起重要作用。其中一个或多个环节异常均可以损害β细胞功能。β细胞胰岛素信号转导系统包括IR、胰岛素受体底物(insulin receptor substrate,IRS)、磷脂酰肌醇2激酶(phosphotidylinositol 3-kinase，PI3K)及其下游的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(AKT)或蛋白激酶B(protein Kinase B，PKB) 等。糖代谢调节中PI3K起重要作用，机体在正常血糖浓度下，胰岛素可通过激活IRS-1/ PI3K途径使钙离子内流，刺激β细胞胰岛素分泌,对β细胞的胰岛素分泌起正反馈调节作用。而当血糖浓度偏高时,刺激胰岛素分泌增加，高胰岛素诱导β细胞膜超极化并阻滞钙离子内流，胞内钙离子浓度下降，短期抑制胰岛素分泌；随着胰岛素作用后血糖浓度的下降及胰岛素进入血循环使β细胞局部胰岛素浓度降低，β细胞膜电活性可恢复正常[28]。胰岛素信号通路调节血糖水平，GLUT-2介导血中葡萄糖转入β细胞内，细胞感受高血糖刺激后，分泌胰岛素，胰岛素与靶细胞膜上胰岛素受体结合，受体及其底物蛋白磷酸化后启动一系列级联反应，促进β细胞的增殖和分泌功能。蛋白酪氨酸激酶与蛋白酪氨酸磷酸酶共同参与胰岛素过程中IR及底物的磷酸化和去磷酸化，其中蛋白酪氨酸磷酸酶-1B (protein tyrosine phosphatase-1B，PTP-1B)是一种胰岛素信号转导的负性调节因子，可以抑制IR及其下游信号分子的酪氨酸磷酸化，抑制胰岛素信号转导过程，进而损害β细胞功能[29]。PTP-1B几乎表达于所有组织细胞内,它能在其他酪氨酸磷酸酶参与下，增加IR、IRS等信号蛋白的脱磷酸化，下调受体后信号级联反应的下传，抑制胰岛素信号转导系统中下游的蛋白激酶和细胞外信号调节蛋白的磷酸化，最终影响血液中葡萄糖向细胞内的转运,导致血糖升高[30-31]。Xue等[32]发现肌肉和肝脏组织中，PTP-1B使胰岛素受体及IRS去磷酸化，进而阻碍胰岛素信号通路正常传导，影响肝糖原、脂肪和蛋白质的合成，影响正常代谢[33]。由于PTP-1B与胰岛素抵抗相关的多种代谢性疾病密切相关，它将成为防治多种代谢性疾病的靶点。

4结语

胰岛素抵抗是胰岛素作用的靶组织对胰岛素敏感性下降，可表现为胰岛素与靶器官细胞膜受体的结合降低及与受体结合后细胞内信息传导障碍。胰岛素抵抗也是甲亢患者出现糖代谢异常的原因之一，胰岛素抵抗不但存在于外周组织，在β细胞中也同样存在。综上所述，妊娠期甲亢胰岛β细胞功能失代偿时可出现糖代谢紊乱。故对β细胞葡萄糖转运蛋白及胰岛素信号转导系统的深入研究，可深化对甲亢糖代谢紊乱发生、发展机制的认识，更为早期干预及治疗提供新思路。

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Effect of Hyperthyroidism During Pregnancy on β cell Function and Glucose MetabolismZHANGYan-rong,LIUJing,WANGRui-ying.(DepartmentofEndocrinology,theSecondHospitalofHebeiMedicalUniversity，Shijiazhuang050000,China)

Abstract：Hyperthyroidism is a common disease to the endocrine system,which occurs mostly during childbearing age.Excess thyroid hormones not only cause hypermetabolism,but also influence heart，brain，kidney，nerve and β cells.There also seems to be a higher co-occurrence of hyperthyroid disease in patients with diabetes than in the general population.The placenta hormones during pregnancy can cause abnormal glucose metabolism as well.Here reviews β cell function and possible mechanism of abnormal glucose metabolism with hyperthyroidism during pregnancy,to provide new ways for the early prevention and treatment.

Key words:Hyperthyroidism; Pregnancy; Glucose metabolism; β cell

收稿日期：2015-01-29修回日期：2015-09-25编辑：薛惠文

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.24.027

中图分类号：

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)24-4496-04