医学植入物相关感染诊断、预防和治疗新技术

徐胜勇(综述)，于学忠(审校)

(中国医学科学院 中国协和医学院 北京协和医院急诊科，北京 100730)



医学植入物相关感染诊断、预防和治疗新技术

徐胜勇(综述)，于学忠※(审校)

(中国医学科学院 中国协和医学院 北京协和医院急诊科，北京 100730)

摘要：医学植入物的应用随着医学的发展而发展，植入物相关感染的发生也在院内获得性感染中占据重要地位。细菌黏附在植入物表面形成生物膜，生物膜下的细菌即为生物膜细菌。生物膜细菌有着独特的生物学特性，具有极强的抗生素抵抗性，是医学植入物感染最重要的致病机制。预防生物膜的形成、加速生物膜的降解、杀灭生物膜细菌是预防和治疗植入物感染的研究重点。

关键词：医学植入物；生物膜；诊断；预防；治疗

随着现代医学的发展，越来越多的医学植入物被广泛应用，已经成为临床上不可替代的救治手段，而植入物相关的感染问题也越来越得到人们的重视。有统计表明，住院患者中至少30%接受了血管内置管操作，至少10%进行了导尿操作，而植入物感染更是占到了院内获得性感染的45%[1]。医学植入物感染具有对宿主免疫机制和抗生素极强的抵抗性，大大增加了临床花费，甚至有时不得不取出植入物直接导致治疗失败。现对医学植入物相关感染在预防、诊断和治疗中的新技术进行综述。

1医学植入物感染的机制

1.1感染源医学植入操作破坏了皮肤固有屏障，局部皮肤细菌黏附到植入物表面，并沿着外表面生长定植，随血流播散。如果植入的是血管内导管，在导管接头被污染后，细菌会沿着导管内壁生长定植并进入血流；如果通过植入导管输入的液体被细菌污染了，细菌则直接在导管上定植生长。植入物感染还可能是由身体其他部位的感染随着血液循环到达植入物处生长定植而引起的。上述皮肤、导管和血源性感染是植入物感染最常见的3种感染来源。

1.2易患因素医学植入物的材料特性、植入物部位、留置时间等都会影响感染的发生。如钛合金的骨科材料比不锈钢所引起的感染率低，聚氨酯导管比聚氯乙烯导管发生感染的危险小；植入在清洁、易护理部位比在易污染部位的感染概率小；植入物留置时间越长，感染概率越大；有皮下隧道的导管比没有皮下隧道的导管感染概率小。此外，患者年龄、基础疾病、免疫功能状态、局部皮肤因素等都可以影响植入物感染的发生。而且，某些病原微生物较其他微生物更易黏附到植入物表面，更能产生抵抗宿主免疫和抗生素的破坏作用，如表皮葡萄球菌能产生黏附素，介导细菌黏附形成生物膜，引起植入物感染。除上述因素外，医务人员不严格执行无菌操作、技术不熟练等都可以增加感染的发生。

1.3致病机制

1.3.1黏附细菌黏附[2]是植入物感染的始动因素，大致可分为两期：一期是细菌与植入物接触的最初1~2 h，由电荷相互作用、范德华力、氢键、离子键等非特异性力量所维系，过程可逆；二期是2~3 h后，由聚多糖和黏附素作为介导，在细菌与材料之间形成特异性的分子桥联而定植的过程，不可逆。

1.3.2生物膜和生物膜细菌细菌生物膜[3]是细菌黏附定植在体内植入物表面时形成的复合体，由微生物、宿主(如植入物)、菌体聚合物共同组成，并形成膜状物包裹在植入物表面；在细菌生物膜中的细菌即是生物膜细菌。相对于血流中的浮游细菌而言，生物膜细菌具有独特的生物学特征，是植入物感染最重要的致病机制[4]。①生物膜细菌由于处于拥挤且营养受限的生物膜下，导致生长缓慢、细胞壁改变，对抗生素不敏感。②生物膜阻止抗生素进入和增加降解，减少抗生素和细菌的直接接触。③生物膜下细菌密度较浮游细菌明显增高，激活细菌的群感效应系统，控制并协调整个菌群的行为，共同对环境作出反应，导致毒力增强和对抗生素的敏感性降低。④生物膜中的有些细菌具有特别的保护表型，在生物膜下细菌密度极高，抗生素很难对抗数量众多的细菌抵抗力，极易发生抗菌基因的水平传递。由于上述种种特殊的生物学特点，导致其具有极强的抗生素抵抗性。研究发现，杀灭生物膜细菌需要比杀灭同样类型的浮游细菌高1000倍的抗生素浓度才能有效[5]。

2医学植入物感染的诊断

2.1临床表现有植入物的患者出现无法解释的发热时，均应怀疑植入物感染，但发热的特异性很差；而植入物局部出现明显炎症表现、脓液渗出时，则植入物感染的可能性大大增加，但它的敏感性不高；取出了植入物后感染表现明显好转也是植入物感染的一个间接证据，但有75%~90%的因怀疑植入物感染而被取出植入物的患者最后被培养证实并无植入物相关感染[6]；还有部分患者由于机体反应差，即使发生了感染也可以没有明显症状。因此，临床表现对植入物感染的诊断虽然意义重大，但不能据此做出诊断。

2.2导管感染的病原学诊断

2.2.1导管培养包括半定量培养和定量培养：半定量培养是将5 cm的导管片段在血琼脂培养皿表面来回滚动至少4次，培养过夜后≥15个菌落形成单位，提示存在导管细菌定植；定量培养是用液体浸泡或冲洗导管后用离心或超声解离技术处理，再进行培养，≥100菌落形成单位提示细菌定植[7]。半定量培养操作简单且诊断准确性不弱于定量培养，是目前临床上应用最广泛的技术，但是它只能反映植入物外表面的细菌定植情况。半定量和定量培养均需要取出植入物才能进行，这是它们的共同缺点。

2.2.2血培养需要采集两份血标本进行培养，一份标本来自可疑导管，一份来自外周，若导管血培养菌落数≥外周血的5倍或导管血培养阳性结果的出现时间比外周血早至少2 h均提示发生了导管感染。该方法费时且成本较导管培养高，但可以不拔除导管进行诊断，对于以腔内感染为主的长期留置患者价值较大，也是临床上一个简单可靠的诊断方法。

2.2.3快速诊断主要有革兰染色、吖啶橙白细胞离心试验及两者并用的方法，只需抽取50 μL导管血，旋转离心，用革兰或吖啶橙染色后在油镜下检测，30 min即可得到结果。有人认为这是诊断导管感染简单快速的方法，但对其应用价值评价不一，目前尚未在临床上广泛应用[8]。

2.3骨科植入物的实验室诊断

2.3.1病原学传统方法包括培养植入物周围组织和滑液来明确病原学，对于人工膝关节和髋关节，需要取得5~6块组织来培养；新方法是直接检测植入物表面的生物膜细菌来诊断，这时需要将植入物放到无菌生理盐水中，旋转离心、超声解离生物膜细菌，通过培养得到病原菌[9-10]，该培养办法比传统办法敏感性更高或至少类似，但获得阳性结果的时间更短。聚合酶链反应(polymerase chain reaction,PCR)等分子技术也用于诊断中，人们比较了PCR和传统组织、滑液培养以及超声处理液培养的区别：在一个69例外科植入物感染研究中，超声处理液行PCR的灵敏度(92.3%)同联合传统组织培养和超声处理液培养的灵敏度(92.9%)是类似的[11]；另一个37例人工关节感染研究中，传统假体周围组织培养灵敏度为65%，超声处理液培养为62%，多重PCR法为78%，但是PCR法要比培养的办法更快得到结果[12]；然而在另一个前瞻性研究中显示PCR法的假阳性结果过高，其阳性预测值仅有34%[13]。

2.3.2血清炎症标志物传统标志物有白细胞计数、红细胞沉降率、C反应蛋白，新的标志物还有降钙素原、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α。在一个包含3909例患者的Meta分析中，白细胞介素6和C反应蛋白比白细胞计数和红细胞沉降率有更高的比值比来识别感染[14]。高滴度的葡萄球菌生物膜免疫球蛋白M抗体也可用于诊断，在一项90例患者的单中心研究中，酶联免疫实验对于葡萄球菌所导致的人工关节感染的诊断灵敏度为89.7%、特异度为95.1%[15]。关于人工关节滑液的新标志物(如白细胞介素1β、粒细胞集落刺激因子、白细胞介素6、C反应蛋白)，其诊断意义还在评估之中[16]。

3医学植入物感染的预防

3.1集束干预措施集束干预措施指的是采取一系列有循证医学基础的护理和治疗措施来处理某种难治性的临床问题。研究表明，进行中心静脉导管集束干预措施可以有效降低导管相关感染概率，主要包括5项措施：手部卫生、操作过程严格隔离消毒、使用氯己定消毒皮肤、选择最佳置管部位及每日评价是否需要继续保留导管[17]。需要强调的是，必须严格地、全部地、持续地执行上述措施，否则就违背了集束干预措施的精神。

3.2专业培训和质量控制医务人员本身也是感染的一大危险因素，医务人员不足、人员流动性大、熟练度差都可能导致医学植入物感染的明显增加，而加强操作的考核、管理和质量控制则可以减少感染、降低医疗成本。

3.3定期更换导管及预防性抗生素使用以前人们通过定期更换静脉导管或导尿管来预防感染的发生，然而越来越多的研究均不支持这种做法，反而可能引起别的并发症。对于预防性抗生素使用，也未表现出预防优势。

3.4反义策略植入物感染和普通感染的本质区别就是生物膜细菌，因此阻断生物膜的形成理论上可以预防植入物感染。研究已经发现葡萄球菌有编码黏附和生物膜形成的特定基因，它和黏附素家族的一类成员有关，这类成员被称为识别黏附基质分子的微生物表面组分，这些就是反义策略的目标靶位，通过沉默上述基因可以阻止细菌黏附和生物膜形成，但是到目前为止，上述尝试尚未取得成功[18-19]。

3.5群感效应抑制剂生物膜细菌的群感效应是高密度细菌之间信息交流的重要机制，使用抑制剂就可以达到预防和控制生物膜细菌的目的。葡萄球菌的群感效应系统是由它的RNAⅢ活化肽及其靶蛋白组成，RNAⅢ抑制肽通过抑制RNAⅢ活化肽靶蛋白的磷酸化可以达到减少细菌黏附和毒力生成的效果[20]。RNAⅢ活化肽靶蛋白存在于所有的葡萄球菌属中，因此RNAⅢ抑制肽理论上可以抑制所有的葡萄球菌导致的感染，包括那些耐甲氧西林甚至万古霉素的葡萄球菌。人工合成的RNAⅢ抑制肽已经在动物模型上显示了对于植入物相关感染的有效性，将来有可能在实际中成为抗生素的一个辅助或者替代方案[21]。除了抑制剂外，还有学者提出研制一种生物信息微电子机械设备，这种设备作为一个智能的植入物可以探测细菌的群感效应过程中的信息传递并阻断这种信息传递，从而起到阻断群感效应的作用，进而阻止生物膜的形成[22]。这样抗生素可以在浮游细菌变成生物膜细菌前杀灭它。

3.6细菌噬菌体细菌噬菌体是一种可以感染细菌的病毒，可以在控制生物膜的形成中发挥作用[23]。细菌噬菌体可以产生多糖解聚酶来水解生物膜的基质成分，从而破坏生物膜，这种效果已经在体外实验中得到证实。通过工程设计细菌噬菌体来表达生物膜降解酶，同时攻击生物膜细菌和生物膜基质，人们发现细菌噬菌体在阻止生物膜形成中效果显著。这在预防和控制生物膜形成以及随后的感染中可能有实际应用意义。

3.7新的植入物材料

3.7.1植入物材料实验表明，植入成功或发生感染是受体组织和细菌竞争植入物界面的结果，宿主组织与植入物结合则细菌难以定植，反之则细菌定植发生感染[24]。故而通过物理、化学或生物学方法改造植入物材料性质，增加其生物相容性，减少细菌黏附发生，可以预防感染。如钛金属比不锈钢的生物相容性更好，聚氨酯材料比聚氯乙烯更不容易发生细菌黏附现象，故发生感染的可能性也就较小；通过组织工程技术制成细胞-生物材料复合物可以达到接近自体移植的效果，但在临床上达到理想应用状态尚有很多问题需要解决[1]。

3.7.2具有抗菌缓释体系的植入材料通过药理学修饰使得植入物中含有高浓度的药物并能长时间持续释放出来，从而使得局部药物浓度大大超过常规全身用药时的局部药物浓度，同时还希望药物能克服生物膜的屏障作用，彻底杀灭生物膜细菌。

3.7.2.1金属离子银离子具有广谱的抗菌活性，比其他金属离子有更强的杀菌能力，且不产生耐药性，毒性小。多个体外实验都证实，通过银离子包被的医学植入物可以减少细菌的黏附、生长，抑制生物膜的形成；此外，铜离子和锌离子也被制作成抗感染材料[25]。

3.7.2.2复合杀菌剂和抗生素涂层Kälicke等[26]将利福平/夫地西酸/聚L-乳酸复合加载到钛钢板治疗兔骨折，发现与普通钛钢板相比感染发生率下降。一项纳入624例患者的多中心研究发现，在起搏器囊袋处应用米诺环素/利福平涂层的聚丙烯网可以减少感染的发生[27]。

3.7.2.3抗体关于多克隆抗体的研究表明，多克隆抗体可以通过调理作用来增强巨噬细胞的吞噬作用，还可以与细菌膜结合降低细菌的初始黏附作用，减少生物膜的形成[28]。

3.7.2.4一氧化氮一氧化氮在体内作为强氧化剂是一种细胞毒性分子，它可渗入细菌内部破坏细菌的DNA和蛋白质。Nablo等[29]在不锈钢表面包裹一层可以释放一氧化氮的薄膜，证明该薄膜可以明显降低绿脓杆菌和葡萄球菌的黏附能力，不过它也可以杀伤自体正常细胞。

各种植入物抗感染涂层研究众多，人们要求它具有良好的稳定性、持久性、生物相容性，不良反应少，但有报道称植入物涂层有效成分释出后导致残留的粗糙表面更加有利于细菌黏附，增加生物膜的形成，而且利福平还会诱导耐药，限制了它们在实际中的广泛使用[30]。

4医学植入物感染的治疗

4.1经验性抗生素使用怀疑植入物感染时，需要经验性使用抗生素。一般来说，导尿管相关感染最常见的致病菌是大肠埃希菌，静脉导管感染最常见为葡萄球菌(危重患者和免疫力低下患者还常见革兰阴性杆菌)，葡萄球菌和痤疮杆菌是外科人工肩关节感染最主要的致病菌。

4.2抗生素封管治疗和拔管主要用于导管相关性感染中。抗生素封管治疗可以使导管腔局部达到极高的抗生素浓度，且与导管内表面直接接触，可以达到治疗生物膜细菌的效果。在血液透析、血液病等患者身上，导管常常是不可缺少且需要较长时间保留，抗生素封管技术显示了其治疗的有效性[31-32]。抗生素封管必须在充分的无菌技术和系统性使用抗生素治疗的基础上进行，其目的主要是为了挽救导管，避免导管拔除，但是当出现以下情况时应尽早拔除导管：发生严重的感染(如引起休克或器官功能不全)，发生了感染性心内膜炎、脓毒性静脉炎、骨髓炎、转移性脓肿等复杂感染，金黄色葡萄球菌、真菌感染，经验性抗感染治疗48 h后仍持续菌血症，导管隧道或出口部位红肿化脓。

4.3电流和超声人们发现电流和超声可以增强抗生素的抗生物膜细菌活性，能用来辅助治疗植入物感染。生物电增强抗菌效果的机制包括破坏生物膜基质来增强生物膜通透性，增强抗生素的电泳转运作用从而更易转运至生物膜内发挥效应，电解还可以产生氧化剂效果来杀灭细菌。del Pozo等[33]在体外实验中发现，电流可显著增强万古霉素在抗耐甲氧西林金葡菌生物膜中的效果，同样也可增强达托霉素或红霉素在抗表皮葡萄球菌生物膜中的作用。除了辅助增强抗生素的效果外，体外实验和动物模型中还显示了在没有使用抗生素时电流也可以起到对抗生物膜的直接作用[34]。超声和抗生素共用时，其生物效应还可以和抗生素起协同作用，从而增强抗生素的抗感染效能，如同时使用超声和庆大霉素可以达到强化治疗铜绿假单胞菌生物膜的作用[35]。在动物实验中证实，低频超声比高频超声的效果更好。低频超声可以增加生物膜的通透性，增加抗生素向膜内转移，而高功率聚焦超声可以直接裂解载玻片上的大肠埃希菌生物膜[36]。超声还可以协同增强植入物抗感染涂层的效应，体外实验中，观察庆大霉素或联合克林霉素在骨科植入物中抗大肠埃希菌、葡萄球菌、铜绿假单胞菌的作用，发现联合使用了脉冲超声的植入物抗菌涂层有更好的抗浮游细菌和生物膜细菌的作用[37]。动物实验同样证实了这种作用。

4.4新型抗生素目前的抗生素主要针对浮游细菌，对生物膜细菌作用十分有限；随着研究的深入，有望开发出能阻止生物膜形成、破坏生物膜、杀灭生物膜细菌的新型药物。人们已经发现一种几乎存在于所有革兰阳性菌中的转肽酶，对于细菌的黏附和致病起关键作用，研制作用于该转肽酶的药物将可能预防和治疗革兰阳性菌的植入物感染[38]。

5结语

医学植入物感染是一个重要的医学课题，其致病主要涉及细菌的黏附和生物膜细菌的形成两个过程，生物膜细菌具有特殊的毒力和抗生素抵抗机制。防治植入物感染涉及材料学、微生物学、分子免疫学和临床医学等多个学科，如何减少微生物向植入物的黏附并阻止生物膜的形成是预防的基础，植入物感染发生后快速准确诊断可以减少不必要的植入物取出，植入物感染发生后如何破坏生物膜并杀灭生物膜下的细菌是治疗成功的关键。今后关于医学植入物感染的诊断、预防和治疗方法上的研究应当是围绕生物膜和生物膜细菌进行的。

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New Technologies in the Diagnosis，Prevention，and Treatment of Medical Implantable Device-Associated InfectionsXUSheng-yong,YUXue-zhong. (DepartmentofEmergencyMedicine,PekingUnionMedicalCollegeHospital,PekingUnionMedicalCollege,ChineseAcademyofMedicalSciences,Beijing100730,China)

Abstract：Medical implantable devices has been increasingly used in clinical with the development of modern medicine,and medical implantable device-associated infections play an important role in nosocomial infections.Biofilms is formed when bacteria adheres to a device surface and the bacteria under the biofilms turns to biofilm bacteria.Biofilm bacteria exhibits distinct characteristics and strong antimicrobial resistance.Here is to make a review of the medical implantable device-associated infections from the aspects of preventing biofilm formation,disrupting biofilm,eradicating biofilm bacteria,and treating medical implantable device-associated infections.

Key words：Medical implantable device; Biofilm； Diagnosis； Prevention； Treatment

收稿日期：2014-02-07修回日期：2013-05-14编辑：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.02.027

中图分类号：R453.2

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)02-0265-04