妊娠期高血压疾病早期肾损害的监测进展

孙淑荣(综述)，董　玲(审校)

(天津市妇女儿童保健中心妇保指导科,天津 300070)



妊娠期高血压疾病早期肾损害的监测进展

孙淑荣※(综述)，董玲(审校)

(天津市妇女儿童保健中心妇保指导科,天津 300070)

摘要：妊娠妇女随着孕周的增加，其本身及胎儿代谢产物逐渐增多，加之循环血容量增加，使肾脏总体负荷加重，容易并发肾损害。妊娠期高血压疾病是妊娠期特有的疾病，其病理生理变化为全身小血管痉挛、内皮损伤及局部缺血；肾脏最先受累。严重的肾损害会导致较高的母儿患病率和病死率,而肾脏损害存在无症状阶段，通过筛查才能发现相对早期的肾损害。探索妊娠期高血压疾病早期肾损害敏感性指标，可早发现、早干预，从而减少不良产科结局。

关键词:妊娠期高血压疾病；肾损害；监测

妊娠过程中的肾脏问题越来越受到妇产科及肾脏病医师关注。导致妊娠期肾损害的因素很多，研究表明妊娠期高血压疾病是导致妊娠期肾损害的主要因素之一[1]，但较少发生急性肾损伤。而Hachim等[2]发现先兆子痫和子痫是导致妊娠期急性肾衰竭的最常见原因，可导致10%～20%的早产及围生期死亡[3]，故重视妊娠期高血压疾病孕妇，早期发现肾功能损害，规范治疗，将明显改善分娩结局。现将近年来关于妊娠期高血压疾病早期肾功能损害的监测指标研究进展予以综述。

1尿微量白蛋白

白蛋白是一种能通过肾小球滤过率膜的最小蛋白质,而且在体液蛋白质中所占比例最多,经肾小球滤过的白蛋白在近曲小管几乎被完全重吸收。白蛋白是肾脏发生损伤后尿中最早出现的蛋白,在肾组织学或结构改变之前即可检出尿微量白蛋白(microalbumin,mALB)增加，因此尿mALB可以作为早期肾损害的监测指标[4-5]。

妊娠期间循环血容量增加和血液稀释，肾脏体积略增大，肾脏血流量及肾小球滤过率均增加，肾血管受增大的子宫压迫等，导致妊娠期尿蛋白排泄量较孕前增加[6],肾小球轻度受损时尿mALB便可明显上升。

研究证实，妊娠期高血压疾病患者各组尿mALB阳性率显著高于正常妊娠者，且随病情加重而升高，妊娠期高血压组尿mALB与正常妊娠组差异有统计学意义[7]。因此，尿mALB作为监测肾小球、肾小管早期损害程度的指标，对于早期发现和及时治疗妊娠期高血压疾病有着重要的临床价值。妊娠期高血压疾病患者的尿常规蛋白定性阴性时查尿mALB却可能阳性，早期干预能阻止甚至逆转肾病的进程。

2胱抑素C

胱抑素C是在有核细胞中表达的半胱氨酸蛋白酶抑制剂[8]。其分子质量较小，可以在穿过肾小球基膜后被肾小管重吸收，不会再进入血液循环。胱抑素C的生成比较稳定,不受性别、年龄、免疫性和内分泌等因素影响。肾脏是清除循环中胱抑素C的唯一器官，胱抑素C能更敏感地反映肾小球滤过率的轻微变化[9]。近几年已应用到临床上，作为一个敏感指标用来评价肾功能[10]。

妊娠期妇女会有生理上的循环血量增加，进而肾小球的血液灌注和滤过率都有所增高。Strevens等[11]研究发现血清中胱抑素C值会在妊娠不同阶段而发生变化：妊娠早、中期胱抑素C值可以正常或轻度降低，妊娠晚期血容量及代谢产物不断增高，肾脏总体负荷增大，肾小球滤过功能下降，导致胱抑素C水平可有所升高。

血清胱抑素C值在患有妊娠期高血压疾病的孕妇中升高非常显著，因为该病会致部分肾小球发生肿胀，肾脏缺血重者发生肾小球硬化，其滤过率明显降低。妊娠期高血压疾病肾损害的病理变化为肾小动脉痉挛，肾小球内皮细胞肿胀，细胞质内可见纤维蛋白类物质沉积。研究显示，妊娠高血压病患者的血清胱抑素C值与肾小球滤过率显著相关[12-15]，特别在肾功能损害的早期。但应在做出早期肾损害判断时,注意与妊娠晚期胱抑素C的生理性增高相区别。

3α1微球蛋白

α1微球蛋白(α1-microglobulin,α1-MG)是一种主要产生于肝细胞及淋巴细胞的大分子量糖蛋白，在血液中存在游离型和结合型两种形式。游离型α1-MG能自由通过肾小球滤过膜，几乎全部被近曲小管重吸收；结合型α1-MG由于分子质量较大且携带较多负电荷而不易由肾小球滤过。因此，仅有极微量的结合型α1-MG可从正常人的尿液中检出，肾小球滤过膜功能容易影响血α1-MG水平。

戴宏和熊桂英[16]、刘丽丽等[17]比较轻、中、重度妊娠期高血压疾病各组与正常妊娠组的孕妇血α1-MG水平差异，结果显示血α1-MG水平与妊娠期高血压疾病发生有关，并随病情加重而升高。血液中α1-MG的产生及释放非常恒定，不随昼夜产生波动，仅通过肾脏排泄。加之不受性别、年龄、体质量、假肌酐及长期饥饿等外界因素影响，血中性质和水平稳定；因此对妊娠期高血压疾病患者来说，检测血α1-MG水平可对肾小球滤过功能损害做出早期诊断。戴宏和熊桂英[16]研究还发现，尿α1-MG水平也能反映出肾小管功能发生损害，可能由于肾小管重吸收α1-MG障碍，从而导致尿α1-MG在轻、中、重度妊娠期高血压疾病组显著升高。可见测定血液、尿液中α1-MG水平可用于判断妊娠期高血压疾病早期肾脏损害程度。

4β2微球蛋白

β2微球蛋白(β2-microglobulin,β2-MG)源于人类主要组织相容性复合体,是人类白细胞抗原Ⅰ类抗原中的β2轻链，游离于细胞外，其功能与稳定Ⅰ类抗原的表达有关。β2-MG是由100个氨基酸组成的非糖基化单链多肽，主要在肝脏合成。广泛分布于血清、脑脊液及尿液中，易被肾小球滤过，滤过后几乎全部由肾近曲小管重吸收并降解为氨基酸，所以滤过的β2-MG并不回到血循环中。正常人血中β2-MG水平很低，且合成和分泌非常稳定。血中β2-MG反映肾脏的滤过功能，被国内外学者公认为判断肾脏早期受损敏感而特异的指标之一[18-19]。也有学者认为，在妊娠期高血压疾病早期，发生肾功能损害时血中β2-MG水平变化并不明显，但疾病进展时可出现渐进性升高，血β2-MG水平可作为监测指标用来判断中、重度妊娠期高血压疾病的肾脏损害程度[15]。

5尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶

尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(N-acetyl-beta-D-glucosaminidase,NAG)是富含于肾近曲小管上皮细胞中的溶酶体水解酶，特别是近曲小管上皮细胞内溶酶体和细胞管腔游离面的刷状缘，这种酶对细胞内外环境的变化极为敏感。当肾脏早期损伤时，肾素、血管紧张素Ⅱ、醛固酮和前列腺素的改变，伴随血管对血管紧张素Ⅱ的敏感性增加及血管紧张素酶的灭活活力下降，体内血管紧张素Ⅱ的浓度增高，作用于全身末梢血管，发生小动脉痉挛，肾脏血管尤为敏感，同时子宫胎盘缺血后绒毛滋养叶细胞变性释放凝血类物质使肾小球肾小管受损，尿中NAG活性升高，病情恢复期酶活性降低，它的改变早于尿蛋白及肾功能异常的出现。

当肾细胞变性、坏死时，将溶酶体内的酶释放至尿中；蛋白质自肾小球滤过增多时，在近曲小管重吸收，激活溶酶体酶致尿中NAG排泄增多，可能导致尿NAG活性升高。当肾近曲小管细胞受损或滤过压增高时，尿NAG水平明显升高，远远高于血肌酐和尿素氮，因此尿NAG可用来评价肾脏病进展早期的近曲小管上皮细胞的损害。有学者发现，可疑早期肾损害疾病组与健康对照组尿NAG检测结果比较，差异有统计学意义，证实尿液NAG能够作为反映肾小管损害敏感特异的指标[20]。有研究[21]通过监测妊娠期高血压疾病患者及正常孕妇尿NAG酶活性发现，妊娠期高血压疾病组NAG酶显著高于正常妊娠组，且随病情加重而升高，提示尿液NAG酶活性的升高是肾实质损伤早期发现的一项灵敏指标。并且赵洁等[22]证实尿液NAG活性与肾脏疾病临床分型及疾病严重程度相关。

6尿甘氨酰脯氨酸二肽氨基肽酶

尿甘氨酰脯氨酸二肽氨基肽酶(glycylproline dipeptidyl aminopeptidase,GPDA)是1966年被首次发现的一种水解酶，存在于人体肝、肾组织中，在肾组织中含量丰富，主要分布在肾近曲小管，GPDA是大分子蛋白，不易通过肾小球基膜，尿中排泄与肾小管损伤有密切关系。由于肾脏特别是肾小管中含有较丰富的GPDA,当肾小管受损时，GPDA可排入尿液中，尿液中GPDA活性升高。研究证明，GPDA对早期肾损害的诊断具有重要的临床应用价值[23]。

许会彬等[24]研究发现，妊娠期高血压患者中尿液GPDA排泄明显高于正常妊娠孕妇，在妊娠期高血压患者肌酐、尿素尚未增高时，已有41.2%(21/51)患者尿液GPDA水平明显增高，表明尿液GPDA是妊娠期高血压早期肾损害的一项敏感的监测指标。近年来此项指标在多学科监测早期肾损害的临床应用研究越来越广泛，也期待有更多关于妊娠期高血压患者的研究，深入探讨尿液GPDA对早期肾损害的诊断价值。

7视黄醇结合蛋白

视黄醇结合蛋白(retinal-binding protein,RBP)在肝脏合成，是一种低分子质量蛋白，作为视黄醇(维生素A)的转运蛋白，广泛分布在人体血清、脑脊液、尿液中。体内90%RBP与视黄醇、前白蛋白形成复合形式，把视黄醇转运至机体组织；10%为游离视黄醇结合蛋白，可自由从肾小球滤过而进入原尿，在近端肾小管被全部重吸收而分解。RBP复合形式分子较大，不被肾小球滤过，当肾脏滤过功能受损害时，血清RBP水平会显著增高。因此，血清RBP水平显著增高提示肾小球滤过功能受损，可用于肾功能早期损伤的检测[25]。当肾小管重吸收功能受损时，影响RBP的重吸收及降解，尿液中RBP升高，RBP尿液排量增加可作为早期近端肾小管损伤的敏感指标[26]。

8小结

妊娠期高血压疾病的发生与多种因素有关，而且不同的妊娠时期的病理生理变化不一样。监测妊娠期高血压疾病孕妇甚至正常妊娠孕妇的肾功能早期损害指标，可以做到早期发现功能异常并早期干预，对阻止疾病进展、降低围生期母儿病死率并实现母儿健康的目标意义重大。目前关于早期肾损害的分子生物学研究越来越受到关注，探索特异性及可靠的监测指标对妊娠期保健及治疗是相关学科今后努力的方向。

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Progress on the Monitoring of Early Renal Injury Induced by Hypertensive Disorder Complicating PregnancySUNShu-rong,DONGLing. (DepartmentofWomenHealthConsulting,TianjinWomenandChildrenHealthCareCenter,Tianjin300070,China)

Abstract:With the increase of gestational weeks,the metabolic products of pregnant women and their fetuses increase gradually,besides,the circulation blood volume also increases,as a result,it could make the overall load of kidney heavier which can cause the renal damage easily.Hypertensive disorder complicating pregnancy (HDCP) is a kind of peculiar disease during pregnancy.Its pathophysiologic changes include systemic vasospasm,endothelial injury and inadequate blood flow.The Kidney is involved firstly.Serious renal damage could lead to high morbidity and mortality of mothers and fetuses.Because kidney damage has the asymptomatic stage,relatively early renal damage could only be detected by screening.Through exploring more sensitivity indexes in gestational hypertension can discover and intervene early renal damage as early as possible in order to reduce adverse obstetric outcomes.

Key words:Hypertensive disorders complicating pregnancy; Renal injury; Monitoring

收稿日期：2013-02-28修回日期：2014-07-05编辑：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.02.024

中图分类号：R714.246

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)02-0257-03