特发性肺纤维化发病机制研究的变迁和现状

刘　建，张心远(综述)，王玉光(审校)

(首都医科大学附属北京中医医院呼吸科，北京 100010)



特发性肺纤维化发病机制研究的变迁和现状

刘建△，张心远△(综述)，王玉光※(审校)

(首都医科大学附属北京中医医院呼吸科，北京 100010)

摘要：特发性肺纤维化(IPF)是以进行性呼吸困难、肺间质浸润和肺功能受限为主要特征的一种特殊疾病。IPF是特发性间质性肺炎最常见、最严重的类型。IPF发病机制的观念已经从慢性炎症演变为组织损伤后的异常修复过程。新的观点认为IPF是包括炎性反应和组织损伤修复在内的多种原因及途径共同作用的结果。该文旨在回顾历史，对IPF发病机制研究的变迁和目前的新进展进行梳理和综述。

关键词：特发性肺纤维化；慢性炎症；肺泡上皮细胞；机制

特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是特发性间质性肺炎最常见的类型；是一种原因不明的以进行性呼吸困难、运动耐力下降、肺实质的间质性浸润及肺换气功能受限(限制性肺通气障碍)为特征的慢性进展性纤维化性的特殊疾病；组织病理学和(或)影像学多显示为寻常型间质性肺炎(usual interstitial pneumonia，UIP)表现[1]。由于早期诊断困难、有效治疗的缺乏，IPF患者的平均生存时间仅为确诊后的2.5～3.5年。在过去的几十年间，IPF发病机制的研究已经取得了重大的进展，慢性炎症假说已经被上皮损伤后异常修复假说所取代。目前认为，IPF是一种多种原因及途径共同作用的疾病。

1慢性炎症假说

慢性炎症假说早在20世纪70～80年代就对IPF的发病机制做出了解释。一项研究显示，IPF患者支气管肺泡灌洗液中炎性细胞(中性粒细胞和嗜酸粒细胞为主)的增加成为炎症假说的主要依据[2]。该假说认为，不明原因引起的持续炎症刺激损伤肺组织、调控纤维增生、细胞外基质(extracellular matrix，ECM)沉积，导致晚期肺纤维化。人们把炎性反应作为肺纤维化发生的关键因素，并相信通过有效的抗炎治疗可能阻止甚至逆转纤维化进程。随着对机制研究的深入，慢性炎症假说面临众多挑战：①UIP组织病理中未发现明显的炎性反应，轻微的炎性浸润使肺泡隔增厚，但很少产生UIP的常见表现(如成纤维细胞灶或广泛纤维化的特征)，而大量确诊为IPF的病理显示，炎性反应通常是轻微的，且主要发生在胶原蛋白沉积或蜂窝状改变的区域，很少涉及正常的肺泡间隔[3]。②炎性反应不是纤维化应答进展过程中所必须的。转基因动物研究显示，即使缺乏炎性反应存在，纤维化反应仍可能继续发展[4]。③炎性反应水平与IPF临床阶段和预后不相关，大多数炎性标志物不能评估IPF的疾病阶段或者提示预后。此外，多种弥漫性渗透性肺疾病的肺部高分辨率CT显示，毛玻璃影的严重程度多与炎性反应相关[5]，但在IPF中的表现是与炎症无关的网状影和牵拉性支气管扩张，更多的提示纤维化存在。④长期强有力的抗炎治疗不能改善疾病预后、降低病死率，越来越多的证据支持IPF/UIP患者对高剂量的糖皮质激素无反应，即使合并使用免疫抑制剂亦无明显疗效[6]。相反，非特异性间质性肺炎、脱屑性间质性肺炎等肺纤维化疾病在早期进行抗炎治疗能取得较好的疗效[7]。尽管慢性炎症假说已经不能解释IPF的发病机制，但炎性反应的支持者认为IPF对糖皮质激素无效不足以否定炎性反应在IPF发病机制中的作用。炎性细胞大多浸润细胞壁纤维化和蜂窝病变区域，提示炎症大多可能出现在IPF的晚期阶段，所以对类固醇等免疫抑制剂无反应[8]；此外，上皮细胞损伤在肺纤维化进程中有重要的促进作用，而糖皮质激素具有增加上皮细胞凋亡的毒性作用[9]，以及促进成纤维细胞分化的重要细胞因子白细胞介素13对糖皮质激素耐药[10]，这两方面可能使得抗炎治疗不能发挥其应有的疗效。新的观点认为，炎性反应在IPF中的准确作用仍不明朗，其主要通过激活炎性细胞分泌的多种细胞因子，对调节促纤维化途径和抑制纤维化途径起作用[11]。但有证据显示，炎症不是IPF的始动因素，炎性反应多发生在组织病理学为晚期表现的区域，更像是纤维化进程的后果，慢性炎症在IPF进展中的作用以“炎性反应失调”表示较为贴切[12]。

2肺泡上皮细胞异常损伤与修复假说

2.1传统的异常损伤修复假说当发现慢性炎症不能有效地解释IPF的发生、发展时，人们逐渐发现损伤后各种细胞的反应及相互作用，尤其是肺泡上皮细胞(alveolar epithelial cells，AECs)和成纤维细胞及其相互作用，在IPF发病机制中作用重要。Selman等[13]于2001年首次提出，IPF疾病可能是持续的上皮细胞损伤后异常修复的结果，肺实质内成纤维细胞/肌成纤维细胞的增殖和积聚，ECM过度沉积，并最终导致肺纤维化；反复复杂的微小刺激损伤AECs，活化的AECs分泌转化生长因子β(transforming growth factor β，TGF-β)、肿瘤坏死因子α、血小板衍生因子等促纤维化因子，促使成纤维细胞增殖、迁移、分化；成纤维细胞/肌成纤维细胞共同促进纤维细胞灶的形成，分泌大量ECM及基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)和MMPs组织抑制剂的失衡共同导致了ECM的沉积； AECs诱发肺泡内促凝血环境的形成，增强了纤维化进程。肌成纤维细胞分泌血管紧张素原使AECs凋亡，造成其持续损伤，损伤后的AECs亦能激活成纤维细胞，形成恶性循环，从而更加严重地破坏正常的肺泡结构。该假说强调，AECs和成纤维细胞及其相互作用取代了炎症成为发病机制的关键因素。

2.2异常损伤修复假说的发展随着研究的深入，新的研究发现促使发病机制不断发展。Noble等[14]比较完整地提出，AECs和成纤维细胞及其相互作用在IPF发生中的作用。

2.2.1上皮细胞易患性环境、年龄、基因遗传等因素共同作用能促使AECs更容易受到病毒感染、误吸等未知的内源性或外源性刺激的损伤。家族性IPF中存在表面蛋白C和表面蛋白A2的突变并导致蛋白折叠异常，激活未折叠蛋白反应(unfolded protein response，UPR)，UPR是一种为了减少组织蛋白产生和增加伴侣蛋白以促进适当的蛋白折叠的适应性反应[14]。当持续性损伤(如环境刺激、吸烟等)过度激活UPR和未折叠蛋白大量积聚，能够导致细胞内质网应激(endoplasmic reticulum stress，ERS)，最终导致AECs凋亡。IPF中存在UPR/ERS应激反应的激活，但目前仍不明确该应激反应的意义[15]。研究显示，肺泡Ⅱ型上皮细胞(alveolar epithelial cells 2，AEC2s)中表达表面蛋白C突变的转基因小鼠，尽管出现了ERS应激，但仍然需要低剂量博来霉素或病毒再次刺激才能产生肺纤维化[16]，但所需刺激的程度明显下降，提示UPR活化是AECs损伤易患性增加的标志。

2.2.2上皮细胞-间质细胞相互作用损伤的AEC2s通过分泌生长因子、细胞因子、血凝素和其他物质来修复损伤。这些物质能促进间质细胞的增殖和活化，导致侵袭性成纤维细胞/肌成纤维细胞的聚集和ECM的沉积。IPF病理标志是基膜的破坏和异形上皮细胞的存在[16]，提示上皮细胞在再生修复过程中出现障碍。再生障碍的上皮细胞分泌大量细胞因子，通过调节上皮细胞和间质细胞的相互作用影响肺纤维化的发展。这些细胞因子包括TGF-β家族的形态发生因子(如激活素、骨形成蛋白4、骨形成蛋白7、TGF-β1、Wnt/β联蛋白、音猬因子等)；其中，TGF-β1的激活和Wnt信号通路起到的作用至关重要[17]。此外，包括血小板衍生因子、成纤维细胞生长因子、血管内皮生长因子、上皮细胞生长因子和角化细胞生长因子等在内的酪氨酸激酶信号通路也参与了调节，但其在IPF中的确切作用尚不明确。目前，一些临床试验正在采用酪氨酸激酶抑制剂治疗纤维化，且研究结果较乐观[18]。

2.2.3间质细胞的增殖ECM的不可逆沉积彻底破坏了肺内气体交换区域，导致IPF患者出现呼吸衰竭。通过分析肺组织病理变化，观察到成纤维细胞灶和正常肺泡组织间隙的破坏；同时，ECM的产生主要来自成纤维细胞灶，而成纤维细胞灶主要包括成纤维细胞和肌成纤维细胞。因此，IPF和肺纤维化动物模型中间质细胞(特别是肌成纤维细胞)的增殖得到了研究者们的积极关注[14]。间质细胞的增殖和聚集是主要来源于肺组织内部的成纤维细胞。研究发现， AEC2s可能是IPF患者和肺纤维化模型中成纤维细胞积聚的重要来源，AECs在TGF-β的作用下通过上皮-间质转化可以向肌成纤维细胞转化；同时，体外细胞实验中TGF-β刺激AEC2s可能导致成纤维细胞标志物的表达和AEC2s标志物的下降；此外，免疫组织化学也观察到，IPF中可能存在AEC2s和成纤维细胞标志物的共同存在，均能证实AEC2s是间质细胞的来源[19]。另有研究显示，循环内的纤维细胞能够在损伤后迁移到肺内，并可能促进成纤维细胞的聚集和组织重构，且IPF患者外周血的纤维细胞水平可能作为疾病进程的临床参考指标[20]。另外，表面蛋白C-CreERT2敲入等位基因试验显示，周皮样细胞成为肌成纤维细胞的可能来源；进一步的研究中，通过博来霉素刺激神经胶质抗原2-CreER和叉头框J1-CreER两种独立的小鼠品系诱导肺内周皮样细胞遗传荧光标记的表达，发现周皮样细胞在肺内纤维化部位的扩增[21]。

3IPF发病机制的新进展

哺乳动物的防御机制通过多种分子通路精确地修复损伤，但进化的结果导致在细胞信号和损伤修复通路中存在明显的基因多效性和基因冗余，因此IPF进展中影响炎性反应和组织损伤修复过程的多种生物学途径亦会发生异常[22]。故IPF的发病机制可能是包括炎性反应途径及上皮损伤和异常修复途径在内的多种途径联合作用的过程[23]。新的观点认为，环境和基因等因素诱导的上皮细胞损伤，激活炎症、细胞信号、损伤修复等多重途径，导致了肺内促纤维化及抗纤维化介质的失衡；而活化的介质反过来激活多种细胞类型，引起细胞功能的改变和细胞间的相互作用，最终导致肺纤维化的进展[24]。

3.1上皮细胞损伤和活化吸烟[1]、慢性误吸[25]、病毒感染[26]、基因MUC5B启动区多态性[27]以及端粒酶突变[28]等多种环境和遗传因素可能诱导IPF的发生。上述因素能够引起上皮细胞ERS，后者触发上皮细胞凋亡及上皮-间质转化。组织病理学可见肺泡Ⅰ型上皮细胞死亡，尚不明确肺泡Ⅰ型上皮细胞减少对IPF纤维化进程的影响，但其减少所致的抗纤维化分子(如内皮素1)和晚期糖基化终产物受体的减少阻碍了上皮细胞的再生[29]，而位于蜂窝病变区域的AEC2s出现活化。高度活化的AECs似乎永久开启了组织损伤异常修复进程。上皮细胞和成纤维细胞内Wnt途径、shn途径的上调及磷酸酯酶的下调证实了这种不协调的损伤修复过程[30]。异常活化的AECs摄取Ⅶa因子-Ⅹ因子复合体以活化Ⅹ因子，后者刺激成纤维细胞增殖[24]。另外，活化的Ⅹ因子激活的凝血酶能通过蛋白酶激活受体Ⅰ来促进成纤维细胞向肌成纤维细胞分化；肌成纤维细胞能够导致ECM沉积和肺结构的破坏，因此具有更高的致纤维化作用[31]。AECs还可以通过分泌血小板衍生因子、TGF-β、肿瘤坏死因子α及内皮素1等多种活性介质来促进间质细胞的迁移、增殖、分化[32]。另一方面，IPF的AECs中CXC趋化因子受体12型的表达明显增加，可诱导外周血中CXC趋化因子受体4型阳性的纤维细胞进入肺组织[33]；再者，上皮细胞可能通过上皮-间质转化直接增加肺内成纤维细胞和肌成纤维细胞的数量[30]。

3.2成纤维细胞的分化促进成纤维细胞向肌成纤维细胞分化的3种主要的因素为细胞外基质的高张力状态、活化TGF-β的局部增加及纤连蛋白的额外结构域-A剪接变体的存在[34]。肌成纤维细胞具有引起ECM的过度聚集、基膜的破坏及导致上皮细胞凋亡的作用[35-36]；TGF-β和内皮素1等可能通过磷脂酰肌醇3-激酶及其下游分子丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B组成的信号通路来减少成纤维细胞的凋亡[37]。在同一微环境下，成纤维细胞及肌成纤维细胞呈现细胞增殖而上皮细胞表现凋亡增加的原因尚不明确[38]。

3.3MMPs参与肺组织重构在IPF患者的基因表达标记中，MMP-7、MMP-1、MMP-2是最高度表达的基因[30]。MMP-3、MMP-8、MMP-9及基质型MMP均被报道过[39-40]。大多数MMPs多表达于上皮细胞，少数表达于成纤维细胞灶。MMP-1和MMP-7能促进上皮细胞迁移[41]。这些基因改变导致ECM异常沉积。

3.4血管的生成和重构尽管在肺纤维化试验中可见血管增生，但血管再生对IPF的影响仍不清楚。IPF影响肺内血管的异常重构，但成纤维细胞灶等纤维化区域血管少见，而邻近的未发生纤维化的组织富含血管[42]。这提示，在IPF纤维化形成过程中可能不需要新生血管参与[43]。

4小结

越来越多的证据显示，IPF开始于AECs反复的微小损伤和凋亡；随后引起相邻上皮细胞的异常激活、诱导干细胞或祖细胞的迁移、产生活性因子促使成纤维细胞及肌成纤维细胞的增殖；分泌大量ECM成分最终导致肺实质的重构，但对IPF发病机制的理解仍处于多种有研究观察结果的“拼图”时代，其形成过程的复杂性决定了单一特异性靶向药物疗效的不确切性。在理论上，作用于肺泡上皮细胞、成纤维细胞及重要信号通路的药物联合应用可能为IPF提供了新的治疗途径和机会。因此，建立与临床病程相匹配的肺纤维化动物模型是进一步寻找潜在治疗药物的关键环节。

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The Evolvement in the Research of Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary FibrosisLIUJian，ZHANGXin-yuan，WANGYu-guang.(DepartmentofRespiration，BeijingHospitalofTraditionalChineseMedicine，CapitalMedicalUniversity，Beijing100010，China)

Abstract：Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a special disease characterized by progressive dyspnea,interstitial infiltration in lung parenchyma,and restriction on pulmonary function.IPF is the most common and severe type of the idiopathic interstitial pneumonias.The concept of the pathogenesis of IPF has evolved from chronic inflammation to aberrant wound healing.And there are some new ideas considering that the pathogenesis of IPF is the result of multi-cause and multi-way process including inflammation and repair after injury.Here is to make a review of the history with the aim to trace the evolution in the hypothesis of pathogenesis of IPF.

Key words：Idiopathic pulmonary fibrosis； Chronic inflammation； Alveolar epithelial cells； Mechanisms

收稿日期：2014-02-24修回日期：2014-07-21编辑：郑雪

基金项目：北京市卫生系统高层次卫生技术人才培养计划资助(2011-3-081)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.02.006

中图分类号：R563

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)02-0207-04