生物可降解镁合金支架在冠状动脉血管中应用进展

李树新(综述)，杨　巍(审校)

(哈尔滨医科大学附属第一医院心内六科，哈尔滨 150000)



分子生物医学

生物可降解镁合金支架在冠状动脉血管中应用进展

李树新△(综述)，杨巍※(审校)

(哈尔滨医科大学附属第一医院心内六科，哈尔滨 150000)

摘要：随着技术发展和实验探索，在冠状动脉介入术中，生物可降解支架有望替代金属永久性支架。应用支架是为发生血管重构和内皮愈合的早期(6～12个月)提供持续的支撑力。理想的可降解材料应具有和316 L不锈钢一样良好的力学性能，材料本身和降解产物是无毒性的，并且可以被生物体细胞和血液所吸收、利用。基于以上所涉及的特性，该文主要论述镁合金作为生物可降解材料的近期应用进展。

关键词：生物可降解支架；介入治疗；镁合金

目前作为生物移植物的主要材料有金属、陶瓷、聚合物、复合材料等，和其他几种材料相比，金属具有更高的力学性能、良好的耐磨性、较高的延展性及优良的坚韧性；正是因为这些优良特性，在关节置换、骨科钢板、钢钉、口腔科的种植体、缝合线、冠状动脉支架中，金属材料有着广泛的使用[1]。1808年，Humphrey Davy发现镁元素之后，便开启了生物可降解镁合金材料应用的新纪元；1878年，Edward 首次应用镁合金缝合线为3例患者缝合血管，观察发现在体内镁合金的降解是非常缓慢的，且镁合金缝线的尺寸决定了其完全降解的时间[2]。传统观点认为，金属移植物应像不锈钢或钛合金一样，具有抗腐蚀的性能；但随着科技的进步,现代的人们更加青睐具有良好力学性能，同时可移植物又能被人体吸收、利用的材料；随着生物可降解材料的发展，生物材料的概念已从单纯的物质置换演变成真正的生物可降解[3]。现对镁合金作为生物可降解材料的近期应用进展综述如下。

1冠状动脉支架

与经皮冠状动脉血管成形术相比，在经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)中由316 L不锈钢、镍和钴-镉合金等制备的金属裸支架具有巨大优势。在PCI术中，支架丝可以对抗球囊扩张后的血管弹性回缩，同时阻止血管负性重构，使血管保持开通；在PCI患者中，虽然支架可以减少血管的弹性回缩，但仍有20%～40%的患者发生支架内再狭窄；而药物涂层支架可将支架内再狭窄发生率降低至5%左右[4]，但永久性支架的缺点也限制了它的应用。这些缺点(如内皮功能失调、再内皮化延迟、血栓形成、持续性机械刺激局部慢性炎症、支架段与非支架段力学性能的差异等)都不利于再次PCI和外科旁路移植手术[5]。

2镁合金支架-生物可降解支架

PCI中发挥作用的是支架丝，支架丝的支撑力需要持续6～12个月，直到血管完成重构和内皮愈合，之后支架的存在就没有积极的效应了。这催生了生物可降解支架的发展应用。生物可降解支架在理论上完成使命后会逐渐降解至消失；这种生物可降解支架生物相容性好，降解产物同样具有良好的生物相容性，在特定时期内，具有足够的力学性能[5]。基于以上需求，镁合金材料作为生物可降解材料得以广泛应用。

2.1生物性能镁是人体必需的元素之一，有较高的安全剂量范围[6]。镁离子作为细胞外的阳离子，参与300多种生物反应[7]。然而，镁合金在像血液这样高氯的环境中具有较快的降解速率，镁合金较快的降解速率导致了局部降解产物的聚集并刺激内膜增生；与316 L不锈钢相比，镁合金机械性能比较弱，加之镁合金快速降解，使其机械性能在短时间内丧失，从而限制其作为移植物的使用[8]。为了控制镁合金的降解速率，可在镁合金表面加附生物可降解聚合物涂层聚乳酸-聚乙醇酸共聚物和聚左旋乳酸，并在聚合物中添加抗增殖、抗血栓的药物，随着聚合物从支架表面缓慢降解，其在增加支架力学性能的同时，也延长了支架的降解周期[9-11]。Biotronik公司研制的可降解药物涂层镁合金支架降解的主次为涂层和支架丝。在动物实验中，与裸镁合金支架相比，降解药物涂层镁合金支架具有同样的安全性和较好的疗效[12]。Lu等[9]在AZ81镁合金支架表面添加复合药物涂层，在体外降解实验中，这种复合涂层可以有效地控制降解速率、药物释放速率；在血小板黏附实验中，与316 L不锈钢相比，AZ81药物涂层支架血小板聚集、黏附、激活率更低，表明这种复合涂层支架有更加优良的生物相容性。Liu 等[13]在支架表面制备肝素聚乳酸涂层，这种涂层可以有效防止血小板聚集和血栓形成；并且通过改变涂层中药物的浓度，可以选择性地抑制血管平滑肌增殖、促进内皮修复。从材料学角度分析，可以在镁合金中添加稀土元素、锂、锆、钙等提高其机械性能并降低腐蚀速率；锆可以促进镁晶体化从而提高支撑力；钙可以提高支撑力、增加抗蠕变性、减慢降解速率；同时，钙离子也是人体重要的阳离子[12，14]。混合锌、钇、钙、锰的ZW21和WZ21镁合金的可塑性由17%提高至20%；并且，添加微量元素之后的镁合金降解方式仍然是均匀降解[12]。体外细胞实验采用人脐静脉内皮细胞培养显示，镁合金具有良好的生物相容性；动物实验将WE21合金制成的移植物植入小型猪的腹部，21 d和97 d的取材观察显示具有良好的生物相容性，未发现毒性反应[15-16]。

2.2临床研究在心血管领域，镁合金的第1次应用可以追溯至1878年，Edward首次使用镁合金缝线成功缝合血管；随后，人们不断探索镁合金在缝合血管和夹闭动脉瘤中的应用[2]。Uurto等[17]分别把由WE43制成的镁合金支架和对照金属支架植入到33头小型猪冠状动脉中,4周后造影显示，镁支架组平均管腔直径明显大于对照组(1.49 mm比1.34 mm)；且镁支架组在12周时进一步增大为1.68 mm,表明镁支架的植入抑制平滑肌细胞增殖的同时加快了内皮化速度。Slottow等[18]将镁合金支架植入家猪的冠状动脉中，分别使用造影、光学相干断层成像等评价支架在植入前后、28 d、3个月的影像学变化，并且在28 d、3个月处死动物，做切片观察。结果显示，造影下支架丝未见明显降解变化；但光学相干断层成像技术下可见，且支架丝在植入时为(0.24±0.032) mm，在28 d时降解为(0.12±0.007) mm，在3个月时为(0.15±0.032) mm；病理切片显示，镁合金支架丝降解明显，支架丝周围组织未见明显增生，结果表明镁合金支架在动物血管内具有良好的降解性能和生物相容性。Peeters等[19]报道了将镁合金支架植入20例患者下肢动脉治疗缺血事件的临床研究，早期结果表明，没有发现血液或血管方面的毒性反应。但近期的一项研究将可降解镁合金支架植入60例患者下肢动脉，结果显示，虽然镁合金支架作为支架是可以安全应用的，但在6个月的随访中，镁合金支架显示出支撑力不足的缺点[20]。Zartner等[21]成功地将1个直径3 mm、长10 mm稀土含量<10%的3 mg可降解镁支架植入1例患先天性心脏病的早产女婴的左肺动脉内，术后左肺重新恢复了灌注，镁支架在4个月内完全降解，未出现不良反应。提示可降解镁支架在小儿先天性心脏病介入治疗中的应用前景广阔。Erbel等[22]进行了全球第1个有关生物可降解镁合金支架应用于人冠状动脉的前瞻性、非随机、多中心的临床试验，该研究纳入63例新发单支冠状动脉病变患者(男44例、女19例，平均年龄61岁)，于冠状动脉内共植入71枚可降解镁支架(直径3.0～3.5 mm，长度10～15 mm)，随访包括4个月的造影和血管内超声检查、6个月和12个月的临床评价；4个月后造影显示狭窄部位管腔直径增加17%；血管超声显示仅剩余部分支架丝，并且支架丝处内膜覆盖良好。2013年，Haude等[23]发表了全球第1个药物镁合金支架用于人类的DREAMS研究，在5个欧洲中心纳入46例患者，计47处病变。在6个月临床随访中，4%(2/46)需要靶病变血运重建，在12个月时增加到7%(3/43)；同时，并没有观察到心源性死亡和支架血栓事件；DREAMS研究中连续12个月的观察表明可降解镁合金支架将有可能在未来临床中被广泛应用。

3展望

回顾冠状动脉粥样硬化性心脏病介入治疗的历程，从1977年单纯的球囊扩张至1987年裸金属支架，再到2002年的药物洗脱支架，镁合金有望成为现有金属支架材料的新一代替代品，完成冠状动脉介入的第4次革命。镁合金通过表明修饰、添加稀土或其他金属元素等增加其支撑力、延缓其降解速度、提高生物相容性。近年来镁合金完全可降解支架的研发展示出可喜成果，镁合金完全可降解支架具有乐观的前景。

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Advancement of Application of Bioabsorbable Magnesium Stents in Coronary ArteryLIShu-xin，YANGWei.(DepartmentSixofCardiology,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150000，China)

Abstract:Biodegradable metallic stents have been investigated as alternatives for the permanent cardiovascular stents.Degradable metallic materials have been shown that the role of stenting is temporary and limited to a period of 6-12 months after implantation during which arterial remodeling and healing occur.The candidate materials for such application should have mechanical properties ideally close to those of 316 L stainless steel,and non-toxicity of the metal itself and its degraded products,and absorbable and utilized by blood and cells.Based on the mentioned requirements,here reviews the recent developments in the design and evaluation of magnesium alloy for biodegradable stents.

Key words:Bioabsorbable coronary stents； Intervention； Magnesium alloy

收稿日期：2014-02-27修回日期：2014-06-30编辑：郑雪

基金项目：国家自然科学基金(81271676)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.02.001

中图分类号：R541.4

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)02-0193-03