补肾益气、化痰通络膏联合舒利迭治疗支气管哮喘的效果及对INF-γ、IL-4的影响

贾 琳，魏莉瑛，张慧聪，郭 洁，武 蕾，王 雷，刘学飞

(河北省中医院,河北 石家庄 050031)

补肾益气、化痰通络膏联合舒利迭治疗支气管哮喘的效果及对INF-γ、IL-4的影响

贾 琳，魏莉瑛，张慧聪，郭 洁，武 蕾，王 雷，刘学飞

(河北省中医院,河北 石家庄 050031)

目的 观察补肾益气、化痰通络膏联合舒利迭治疗支气管哮喘的效果及对(INF)-γ、白细胞介素(IL)-4的影响。方法 于立冬前后15 d，将70例符合入组标准的支气管哮喘患者随机分为舒利迭组和联合组。舒利迭组给予舒利迭(50/250)早晚各1吸。联合组给予补肾益气、化痰通络膏早晚各10 mL口服+舒利迭(50/250)早晚各1吸。2组疗程均为3个月。观察2组治疗前后哮喘证候积分及血清INF-γ、IL-4水平变化情况,统计2组临床疗效及治疗期间不良反应发生情况。结果 联合组总有效率高于舒利迭组(P<0.05)。治疗后联合组INF-γ水平高于舒利迭组(P<0．05),IL-4水平低于舒利迭组(P<0.05)。2组不良反应发生率比较差异无统计学意义。结论 补肾益气、化痰通络膏联合舒利迭治疗支气管哮喘有协同作用,可有效缓解患者症状，升高INF-γ水平，降低IL-4水平,值得推广应用。

补肾益气;化痰通络;膏方;支气管哮喘；舒利迭

近年来，随着环境污染的加剧和人们生活方式的改变，支气管哮喘的发病率呈逐年上升的趋势，已成为临床常见病、多发病之一。目前认为，哮喘的发病与诸多炎症细胞(包括嗜酸性粒细胞、T淋巴细胞、肥大细胞、巨噬细胞等)、气道结构细胞(上皮细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞等)和细胞组分(包括细胞因子、化学因子、黏附分子等)等有关[1]。结合哮喘的发病机制，《全球哮喘防治创议》(GINA)明确指出了“基于哮喘临床控制的阶梯式治疗方案”，并肯定了以吸入糖皮质激素(ICS)或联合吸入长效β2受体激动剂(LABA)为主的治疗方案。舒利迭(沙美特罗替卡松粉吸入剂)即是ICS+LABA的代表性药物，其治疗支气管哮喘疗效虽然肯定，但容易复发，且有一定的毒副作用。中医可以在改善哮喘患者的生存状态及减少ICS吸入量上发挥优势。因此，中西医结合是目前该病的主要治疗方法。2012年11月—2013年3月笔者观察了补肾益气、化痰通络膏联合舒利迭吸入治疗支气管哮喘的效果及对血清干扰素(INF)-γ、白细胞介素(IL)-4的影响，现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 选择上述时期于本院呼吸科门诊就诊的支气管哮喘患者70例,西医诊断标准、分期标准及严重程度分级参照2008年中华医学会呼吸病学分会哮喘学组制订的《支气管哮喘防治指南》[1]。支气管哮喘慢性持续期是指在相当长的时间内每周均不同程度和/或不同频度地出现喘息、气急、胸闷、咳嗽等症状。中医证型诊断标准参照《中医内科常见病诊疗指南》[2]，辨证为虚哮证,表现为反复发作，甚则持续喘哮，咳痰无力，声低气短，动则尤甚，口唇爪甲发绀，舌质紫暗，脉弱。病情程度属轻度持续或中度持续；年龄18～65岁。排除支气管哮喘急性发作期和缓解期者,间歇状态及重度持续期哮喘者,长期口服糖皮质激素者,合并心血管、肝、肾和造血系统、免疫系统等严重疾病及精神病者，患有可能影响FEV1、PEF、p(CO2)、p(O2)的相关疾病如恶性肿瘤、慢性阻塞性肺疾病、肺源性心脏病、肺间质性疾病、重症肌无力者，孕妇和哺乳期妇女，对口服药物(特别是中药)出现药物不良反应者，治疗依从性差、不能坚持者，1个月内参加过其他药物临床试验者。按随机数字表法分为2组：舒利迭组35例，男17例，女18例；年龄18～59(40.2±4.6)岁; 轻度持续18例，中度持续17例；病程2.3～19.6(9.2±3.8)年。联合组35例，男19例，女16例；年龄19～65(41.3±5.1)岁；轻度持续17例，中度持续18例；病程3.1～22.2(10.1±4.0)年。2组性别、年龄、病情轻重、病程长短等比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 舒利迭组给予舒利迭(50/250)早晚各1吸。联合组在给予舒利迭(50/250)早晚各1吸治疗基础上给予补肾益气、化痰通络膏早晚各10 mL，该膏由熟地300 g、山萸肉300 g、何首乌200 g、仙灵脾150 g、黑豆200 g、黄精200 g、党参300 g、黄芪300 g、麦冬200 g、清半夏200 g、陈皮200 g、瓜蒌200 g、地龙150 g、全蝎150 g煎熬，再以鹿角胶200 g、龟板胶200 g、蜂蜜200 g收膏，最后冲入蛤蚧粉60 g、紫河车粉60 g、黑芝麻粉200 g，共制成膏600 mL。分成60小包，每包10 mL。早晚各1包。每月煎膏1次。2组均于立冬前后15 d开始治疗，共治疗3个月。治疗过程中及结束后，若哮喘临床控制可，应将舒利迭规律减量至停药。

1.3 观察指标 ①观察2组治疗前后哮喘证候积分的变化。参照《中药新药临床研究指导原则》[3]根据哮喘主要症状体征喘息、咳嗽、咳痰、胸膈满闷、哮鸣音5项评定，无症状体征0分，轻度计1分，中度计2分，重度计3分。② 观察2组治疗前后血清INF-γ、IL-4水平变化(均采用酶联免疫法测定)，记录临床疗效及治疗期间所有不良事件。

1.4 疗效评定标准[3]临床痊愈：临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥95%。显效：临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%。有效：临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30%。无效：临床症状、体征无明显改善，甚或加重，证候积分减少不足30%。总有效率=(临床痊愈+显效+有效)/总例数×100%。

1.5 统计学方法 应用SPSS 17.0统计学软件处理数据，计数资料比较采用2检验，计量资料比较采用t检验，P<0．05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组临床疗效比较 联合组疗效优于舒利迭组(P<0.05)。见表1。

表1 2组临床疗效比较 例(%)

注:①与联合组比较，P<0.05。

2.2 2组治疗前后血清INF-γ、IL-4水平比较 治疗前2组INF-γ及IL-4水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后2组INF-γ均明显升高(P<0.05),IL-4均明显降低(P<0.05)，且联合组升高及降低程度均优于舒利迭组(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后INF-γ、IL-4水平比较

注:①与治疗前比较，P<0.05；②与舒利迭组比较，P<0.05。

2.3 2组不良反应发生情况 2组主要的不良反应为声音嘶哑、心悸、口咽部不适等,无严重药物不良反应。2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组不良反应发生率比较 例(%)

注:①与联合组比较，P>0.05。

3 讨 论

支气管哮喘是临床常见的慢性变态反应性炎症性疾患，以反复发作的喘息、气促、胸闷和咳嗽等为主要表现，分为急性发作期、慢性持续期、临床缓解期，目前慢性持续期是临床研究的重点。Steinke[14]研究报道，支气管哮喘发作时，浸润到呼吸道的淋巴细胞主要为Th2细胞，Th1细胞则相对较少，Th1/Th2的比例失衡(“免疫偏离”)最终导致了呼吸道慢性非特异性炎症的发生。IL-4作为哮喘发作时Th2分泌的一种具有生物活性的细胞因子[5]，其可与靶细胞上的IL-4受体结合并产生生物信号，导致一系列磷酸化反应，从而发挥诱导B淋巴细胞和T淋巴细胞增殖、分化、成熟，促进其产生IgG、IgE等作用[6]。此外，IL-4还可刺激黏液细胞和成纤维细胞的生长，对支气管哮喘患者气道重塑有一定影响[7]。因此，IL-4被认为是哮喘炎症过程中起主导作用的因子,也是唯一的参与哮喘发病的必需因子[8]。IFN-γ是Th1类细胞因子，可加强Th1的应答反应，又可抑制Th2类因子的产生，减轻气道炎症反应，降低气道阻力，改善肺功能[9]。因此，通过增加INF-γ浓度、降低IL-4水平，调节Th1与Th2之间平衡， 使免疫反应从Th2型向Th1型逆转，是目前治疗哮喘的有效途径[9]。

中医学自古就有丸、散、膏、丹、汤5大剂型，内服膏方即是其中之一，为我国传统的祛病、滋补制剂。在祖国传统医学中，膏方源远流长，理论深厚。早在《内经》中就有“春生、夏长、秋收、冬藏”和“冬藏于精、春不病温”的重要养生思想，为膏方治病提供了理论基础。历经诸代，尤其是明清时期的江浙一带，膏方更趋完善和成熟。近年来,随着人民生活水平的提高和养生理念的普及，膏方更趋火爆。目前认为其主要作用包括：①扶正补虚。以调阴阳、补五脏、益气血、助正气为主。②祛邪治病。膏方虽然以“补”为中心，但也不能忽视疾病“虚中夹实”的一面，针对人体瘀血、痰饮等邪实而言，祛邪是不可缺少的。在中医学发展的过程中，许多名膏方不断涌现，而调治肺系疾病的膏方更谓良方迭起，如雪梨膏、川贝枇杷膏、蛤蚧膏等，因其具有药物浓度高、体积小、口感好、药性稳定、服用方便、携带方便等优势，受到人们的青睐，在临床广泛应用。

支气管哮喘属中医学“哮病”范畴。中医学认为：各种原因导致肺不能布散津液，或脾不能运输精微，或肾不能气化水湿，以致津液凝聚成痰，伏藏于肺，成为哮病发病之“夙根”。哮病日久，可致肺气亏虚，在肺虚、痰浊的病理基础上，一方面可导致肾之精血、阴阳亏虚；另一方面，久病痰浊入络，可致肺络闭塞不通、肺气郁闭加重。因而形成肺肾亏虚、痰浊阻络这一虚实夹杂之证。故针对哮病慢性持续期的治疗，笔者主张攻补兼施，以补肾益气为主，又兼顾化痰通络。其中，补肾是最基本、最重要的治法。肾气旺，一方面可以发挥纳气作用，不致气喘发生；另一方面可以温运脾土，补脾益气，勿使生痰，从而治疗哮病之夙根。张有花[10]从基因遗传、免疫功能、神经内分泌、自由基代谢等方面搜集了关于肾虚与支气管哮喘发病相关性的实验研究，证实了两者之间的相关性，为临床应用补肾法治疗支气管哮喘提供了现代研究的依据。沈自尹[11]认为肾虚是本病最根本的病理机制。哮喘患者无论有无肾虚见证，皆存在“隐匿性肾虚证”，而温阳补肾法具有抗炎、改善气道痉挛、调节下丘脑-垂体-肾上腺轴等作用[12]。此外，针对“哮病日久，邪气入络，肺络闭塞不通”这一病机，选用地龙、全蝎等虫类药物，这些血肉有形之品具有“灵动迅速，追拔沉混气血之邪”的特性，善走窜，剔邪搜络，在哮喘治疗中每获良效。现代药理学研究也发现：虫类药物可熄风解痉，降低气道平滑肌的紧张性及气道的高反应性[13]。如地龙可缓解支气管痉挛，并具有免疫调节作用[14]，全蝎具有抑菌及免疫作用[15]。同时，为了改善药物的口感、增强患者的依从性及药物的补益作用，我们选择立冬时将药物炼制成膏，以膏方形式给患者服用。全方中熟地、山萸肉、何首乌、黑豆、黄精、党参、黄芪、麦冬、仙灵脾补肾益气，半夏、陈皮、瓜蒌入肺化痰，地龙、全蝎搜剃在络之邪，然后以鹿角胶、龟板胶、蜂蜜收膏，最后冲入蛤蚧粉、紫河车粉、黑芝麻粉等以补肾定喘，加强补益作用。

本研究结果表明，联合组总有效率明显高于舒利迭组，同时治疗后INF-γ和IL-4改善情况均优于舒利迭组，2组不良事件发生率比较差异无统计学意义。提示补肾益气、化痰通络膏联合舒利迭治疗支气管哮喘有协同作用，可有效缓解患者症状，升高INF-γ水平，降低IL-4水平,值得推广应用。

[1] 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组． 支气管哮喘防治指南(支气管哮喘的定义、诊断、治疗和管理方案)[J]． 中华结核和呼吸杂志，2008，31(3)：177

[2] 中华中医药学会.中医内科常见病诊疗指南[M].北京:中国中医药出版社,2008：5-7

[3] 国家中医药管理局． 中药新药临床研究指导原则[S]． 北京：中国医药科技出版社，2002：65

[4] Steinke JW． Anti-interleukin-4 therapy[J]． Immunol Allergy Clin North Am，2004，24(4)：599-614

[5] Takaku Y，Nakagome K，Kobayashi T，et al． Changes in airway inflammation and hyperresponsiveness after inhaled corticosteroid cession in allergic asthma[J]． Int Arch Allergy Immunol，2010，152(Suppl1)：41-46

[6] 谢文英，常学辉，张良芝.爱罗咳喘宁方对支气管哮喘患者IL-4、IL-5影响的临床研究[J]． 新中医，2008，40(7)：40-41

[7] 许令春，张德平.IL-4在支气管哮喘中的作用及中医药对其影响[J].医学综述，2007,13(17)：1332-1334

[8] Basehore MJ，Howard TD，Lange LA，et al． A comprehensive evaluation of IL-4 variants in ethnically diverse population：association of total serum IgE levels and asthma in white subject[J]． J Allergy Clin Immunol，2004，114(1)：80-85

[9] Wild JS，Sigounas A，Sur N． IFN-gamma-inducing factor(IL-18)increases allergic sensitization，Serum IgE． TH2cytokines，and airway eos in ophiliain a mouse model of allergic asthma[J]． J Immunol，2000，164(5)：2701

[10] 张有花.哮喘发病与肾虚相关的实验研究进展[J].山西中医学院学报，2006，7(5)：59-60

[11] 沈自尹． 中西医结合防治支气管哮喘的探讨[J]． 中国中西医结合杂志，1995，15(7)：26

[12] 李万义，倪伟． 温阳补肾法治疗支气管哮喘作用机制的研究进展[J]． 江苏中医药，2006，27(7)：65

[13] 李颖，王雪京.从晁恩祥“风盛挛急”理论谈哮病病机学进展[J]． 北京中医药，2011，30(2)：99-100

[14] 刘文雅，曙东.地龙药理作用研究进展[J]． 中国中西医结合杂志，2013，33(2)：282-285

[15] 徐天予.全蝎的药理作用及临床新用[J]． 中国民族民间医药，2010，19(05)： 29-30

Effects of the RE Paste combined with Seretide on the levels of INF-γ,IL-4 in patients with asthma

JIA Lin,WEI Liying,ZHANG Huicong,GUO Jie,WU Lei,WANG Lei，LIU Xuefei

(Hebei Province Hospital of Traditional Chinese Medicine,Shijiazhuang 050031,Hebei,China)

Objective It is to observe the effects of the paste of reinforcing kidney to tonify Qi,eliminating phlegm to smooth collaterals (hereafter referred to as the RE Paste) combined with Seretide on asthma and the effect on the levels of INF-γ,IL-4.Methods Before and after 15 days of the fortnightly periods “Beginning of Winter”,70 patients were randomly divided into 2 groups: the Seretide group and the combination group.Patients in the Seretide group were received the Seretide (50/250)twice a day,while patients in the combination group were received above paste 10mL twice a day for 3 months.Before and after treatment,the clinical effects of the two groups were observed，the levels of INF-γ、IL-4 were measured respectively and the incidence of untoward effect during the treatments period were compared.Results The total effective rate of the combination group was higher than that of the Seretide group(P<0.05).Compared with the Seretide group,the level of INF-γ in the combination group was higher(P<0.05),while the level of IL-4 was lower (P<0.05)after treatment.The incidence of untoward effect was not significant between the two groups(P>0.05).Conclusion RE Paste combined with Seretide was synergetic,it could effectively relieve symptoms of asthma,raise the level of INF-γ,and reduce the level of IL-4.This treatment method was worth generalizing and applying.

reinforcing kidney to tonify Qi; eliminating phlegm to smooth collaterals;herbal paste; bronchial asthma

贾琳，女，主治医师，研究方向为中西医结合治疗呼吸系统疾病。

刘学飞，Tel：15127178989

河北省中医药管理局科研计划项目(2013043)

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.13.003

R0562.25

A

1008-8849(2015)13-1375-03

2014-12-10