冠心病合并2型糖尿病患者主要生理指标分析及阿托伐他汀钙的应用价值

刘丽华，罗 培

(江苏省如东县人民医院，江苏 如东 226400)

冠心病合并2型糖尿病患者主要生理指标分析及阿托伐他汀钙的应用价值

刘丽华，罗 培

(江苏省如东县人民医院，江苏 如东 226400)

目的 探讨冠心病合并2型糖尿病(T2DM)患者主要生理指标的特征，以及不同剂量阿托伐他汀钙干预的临床疗效。方法 选择冠心病合并T2DM患者50例作为冠心病合并T2DM组，单纯冠心病患者50例作为冠心病组，健康者50例作为对照组，比较3组间主要生理指标的差异。再将冠心病合并T2DM组患者随机分为大剂量组和小剂量组各25例，大剂量组予阿托伐他汀钙40mg/d口服，小剂量组予阿托伐他汀20mg/d口服，比较治疗前后脂质、血糖、胰岛素代谢、高敏C反应蛋白(hs-CRP)、血浆内脂素和脂联素水平的变化。结果 与对照组比较，冠心病合并T2DM组和冠心病组体质量指数(BMI)、SBP、TC、空腹胰岛素(FINS)、hs-CRP、内脂素水平均显著升高(P均<0.01)，HDL-C和脂联素水平均显著降低(P均<0.01)；冠心病合并T2DM组和冠心病组除TG和LDL-C外，其余指标比较差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。大剂量组治疗后TC、TG、LDL-C、HDL-C、FINS、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、hs-CRP、内脂素和脂联素的改善幅度显著大于小剂量组(P<0.05或P<0.01)。2组不良反应均较轻微。结论 冠心病合并T2DM患者脂质、血糖和胰岛素代谢以及hs-CRP、内脂素、脂联素水平的异常程度均显著大于单纯冠心病患者和健康人群，40mg/d的阿托伐他汀钙干预对这些指标的改善作用显著优于20mg/d，且不增加不良反应，治疗潜力较大。

冠心病；2型糖尿病；阿托伐他汀；内脂素；脂联素

2型糖尿病(T2DM)和高血压一直是冠心病公认的独立危险因素，二者可能具有共同的发病机制，即胰岛素抵抗、炎症反应以及脂肪因子的参与[1]。最新研究表明，脂肪组织可分泌内脂素、脂联素等与炎症反应有关的物质，彻底颠覆了传统观念[2]。因此，国内外学者对冠心病合并T2DM患者与单纯冠心病患者各项指标的差异，如脂质、血糖和胰岛素代谢、炎症因子和脂肪因子水平变化进行了积极探索[3]。阿托伐他汀钙具有多种调节途径，是冠心病治疗的基础药物，但是关于该药治疗冠心病合并T2DM患者的临床疗效以及不同剂量阿托伐他汀的疗效差异和不良反应的报道尚少见。为此，本研究比较了冠心病合并T2DM与单纯冠心病患者主要生理指标的差异，并探讨了不同剂量阿托伐他汀干预的临床疗效和安全性，现报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 选择2011年9月—2014年7月我院诊治的冠心病患者50例作为冠心病组，均行冠状动脉造影检查，符合至少1支心外膜下血管狭窄程度≥50%的诊断标准。其中男29例，女21例；年龄(59.28±8.63)岁。另选同期诊治的冠心病合并T2DM患者50例作为冠心病合并T2DM组，同时符合冠心病和《中国2型糖尿病防治指南(2013版)》[4]中T2DM的诊断标准。其中男28例，女22例；年龄(61.29±9.12)岁。再选择同期至我院进行健康体检的50例健康者作为对照组，均经糖耐量试验检查排除糖尿病以及糖调节异常，心电图阶梯试验正常且无心绞痛病史，并排除其他代谢异常疾病。其中男26例，女24例；年龄(59.02±8.24)岁。3组性别构成、年龄分布比较差异无统计学意义。再将冠心病合并T2DM组50例患者随机分为大剂量组和小剂量组各25例，2组性别、年龄、体质量指数(BMI)、腰臀比(WHR)、血压等一般资料比较差异无统计学意义，可比性良好。

1.2 方法

1.2.1 生理指标检查 详细询问所有受试者的家族史、既往史和个人史，并精确测量体质量、身高、腰围和臀围，计算BMI和WHR；由专人以专业血压计测定血压，并取坐位3次收缩压(SBP)和舒张压(DBP)的平均值。所有受试者均取清晨空腹静脉血测定血清总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、空腹血糖(FBG)、空腹胰岛素(FINS)、高敏C反应蛋白(hs-CRP)以及血浆内脂素和脂联素水平。胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=FBG×FINS/22.5。

1.2.2 治疗方法 小剂量组和大剂量组均给予冠心病合并T2DM常规治疗，包括抗血小板聚集药物、β2受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂及降糖药物等。大剂量组于第2天开始给予阿托伐他汀钙40mg/次口服，1次/晚；小剂量组则给予阿托伐他汀钙20mg/次口服，1次/晚。2组均连续治疗12周。

1.3 观察指标 比较3组受试者主要生理指标的差异。对冠心病合并T2DM患者进行随访，嘱其每4周来院就诊1次，询问相关不适症状，并检查血尿粪常规、肝肾功能、心电图等，于治疗12周后再次检查大剂量组和小剂量组患者血清TC、TG、LDL-C、HDL-C、FBG、FINS、hs-CRP水平以及血浆内脂素和脂联素水平，并计算HOMA-IR。

2 结 果

2.13组主要生理指标比较 与对照组比较，冠心病合并T2DM组和冠心病组BMI、SBP、TC、FINS、hs-CRP、内脂素水平均显著升高(P均<0.01)，HDL-C和脂联素水平均显著降低(P均<0.01)。冠心病合并T2DM组和冠心病组除TG和LDL-C比较差异无统计学意义，其余指标比较差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表1。

表1 3组受试者主要生理指标比较

注：①与冠心病合并T2DM组比较，P<0.05；②与冠心病合并T2DM组比较，P<0.01；③与冠心病组比较，P<0.01；1mmHg=0.133kPa。

2.2 不同剂量阿托伐他汀钙对脂质代谢的影响 2组治疗后TC、TG、LDL-C以及HDL-C水平均较治疗前显著改善(P<0.05或P<0.01)，大剂量组改善幅度显著大于小剂量组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组脂质代谢水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与治疗前比较，P<0.01；③与小剂量组比较，P<0.05。

2.3 不同剂量阿托伐他汀钙对血糖和胰岛素代谢的影响 2组患者治疗后FBG、FINS和HOMA-IR水平均较治疗前显著下降(P均<0.01)，且大剂量组FINS和HOMA-IR的下降幅度显著大于小剂量组(P均<0.01)。见表3。

表3 2组血糖和胰岛素代谢水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.01；②与小剂量组比较，P<0.01。

2.4 不同剂量阿托伐他汀对炎症指标和脂肪因子的影响 2组治疗后hs-CRP、内脂素、脂联素水平均较治疗前显著改善(P<0.05或P<0.01)，且大剂量组各指标改善幅度显著大于小剂量组(P<0.05或P<0.01)。见表4。

表4 2组炎症指标和脂肪因子水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与治疗前比较，P<0.01；③与小剂量组比较，P<0.05；④与小剂量组比较，P<0.01。

2.5 不良反应 治疗期间大剂量组出现恶心、腹胀等胃肠道不适2例，在治疗第10周时1例患者谷丙转氨酶轻度升高，12周疗程完成后恢复正常水平；小剂量组出现食欲不振1例，腹胀1例。2组不良反应均较轻微，未影响治疗。

3 讨 论

随着人们生活方式的改变，冠心病、T2DM、高血压等发病率逐年上升，已成为威胁人类健康的全球性公共卫生问题，其中T2DM与冠心病之间具有十分密切的关联。研究表明，T2DM患者罹患冠心病的概率是非T2DM患者的2～4倍，而且相对于非T2DM患者而言，其冠脉病变的范围更广，程度更重；另外，血糖含量的升高还可从不同途径加速心脏衰竭，严重者可导致死亡，因此T2DM是心血管疾病的高危状态[5]。

目前，T2DM患者冠心病发病率升高的原因尚未完全阐明，但多数学者认为，胰岛素抵抗是其主要致病因素，而胰岛素抵抗又与机体炎症反应相关，另外肥胖尤其是腹型肥胖也是不容忽视的因素之一。机体分泌的炎性因子可激活不同的通路，如JNK或NF-κB等，阻断胰岛素信号传导或增加CRP、IL-6、TNF-α等因子的表达，引起胰岛素抵抗，促进血管斑块的形成。肥胖则可削弱机体胰岛素的生物学作用，即使产生了胰岛素抵抗，但为了维持血糖在正常范围内，机体就必须自发代偿性反应，使胰岛β细胞的活性显著提高，分泌出高于健康人水平几倍甚至几十倍的胰岛素来降低血糖，进而诱发高胰岛素血症[6]。此时，周围组织对胰岛素的敏感性显著下降，使得胰岛素在肌肉中的生物效应减弱，脂肪组织的脂解被抑制，从而使血中TG、TC、LDL-C等含量显著升高，增加了冠状动脉粥样硬化斑块形成阻塞血管的风险；而且，T2DM患者出现血脂调节紊乱时，发生心脑血管疾病的概率大大提高，尤其是女性，在正常情况下，女性体内的雌激素可以有效保护心脏和血管免受不良刺激的干扰，而血糖代谢异常可使雌激素的这一保护作用显著减弱或消失；另外，高胰岛素血症还可损伤血管内皮细胞，加速血小板聚集，使血液黏稠度增加，也可激活机体交感神经系统，导致血管痉挛，阻力升高，诱发高血压。本研究结果显示，冠心病合并T2DM组和冠心病组BMI、SBP、TC、FINS、hs-CRP水平均显著高于健康人群，HDL-C水平则显著降低；冠心病合并T2DM组和冠心病组间除TG和LDL-C比较差异无统计学意义外，其余指标比较差异均有统计学意义。提示冠心病合并T2DM患者的脂质、血糖和胰岛素代谢以及炎症因子水平的异常情况较为严重，也验证了上述理论。

传统观念认为，脂肪组织仅可为能量贮存而用，但是现代观念将脂肪组织还归属于内分泌器官，可分泌与代谢紊乱疾病相关的多种细胞因子和激素。内脂素是近年来发现的新型脂肪细胞因子[7-8]，具有类胰岛素效应，可促进葡萄糖吸收并抑制其释放，从而降低血糖含量；也可加速TG在前脂肪细胞的聚集，促进葡萄糖向TG的转化过程，同时诱导过氧化物酶体增殖物激活其他脂肪因子的基因表达。以上均提示内脂素对内脏脂肪组织的作用是通过旁分泌途径进行的，而且可促进脂肪组织的合成和聚集，导致肥胖的发生。脂联素是20世纪90年代初发现的由脂肪细胞分泌的内源性生物活性多肽或蛋白质，可通过促进胰岛素对肝糖原异生过程的抑制作用来增强胰岛素敏感性，还可增强组织脂肪的氧化作用，降低TC、TG水平，从而提高胰岛素敏感性，最终减弱或消除机体胰岛素抵抗。因此，脂联素在机体脂质代谢和血糖稳态的调控中起到不容忽视的作用[9]。本研究中，冠心病合并T2DM组和冠心病组内脂素水平显著高于对照组，脂联素水平显著低于对照组，同时，冠心病合并T2DM组内脂素水平显著高于冠心病组，脂联素水平显著低于冠心病组，进一步验证了上述理论。

阿托伐他汀钙是HMG-CoA还原酶抑制剂，其对HMG-CoA向甲羟戊酸转化的阻断作用是通过抑制肝脏HMG-CoA还原酶活性而实现的，还可增加肝脏表面LDL-C受体以增强LDL-C的代谢作用，从而降低LDL-C水平，加速血管内不稳定斑块的消退。另外，该药可参与导致不稳定斑块形成的炎症反应过程，并抑制炎症因子的合成和释放，降低斑块的不稳定性，防止其破裂或脱落[10]。本研究中笔者比较了40mg/d和20mg/d的阿托伐他汀钙对冠心病合并T2DM患者的治疗作用，结果显示，大剂量组TC、TG、LDL-C、HDL-C、FINS、HOMA-IR、hs-CRP、内脂素和脂联素的改善幅度显著大于小剂量组，说明阿托伐他汀可显著改善患者的脂质、血糖和胰岛素代谢以及炎症因子、内脂素、脂联素水平，且呈剂量依赖性。在不良反应方面，2组均出现少数胃肠道不适反应，大剂量组有1例一过性肝功能异常，但均较轻微，疗程结束后恢复，未影响治疗，说明增大剂量可在保证安全性的情况下提高疗效。

综上所述，冠心病合并T2DM患者脂质、血糖和胰岛素代谢以及hs-CRP、内脂素、脂联素水平的异常程度均显著大于单纯冠心病患者和健康人群，40mg/d的阿托伐他汀钙干预对这些指标的改善作用显著优于20mg/d，且不增加不良反应，具有较大的治疗潜力。

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10.3969/j.issn.1008-8849.2015.16.016

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1008-8849(2015)16-1756-03

2015-01-05