丹参川芎嗪注射液治疗急性脑梗死疗效及对血清MMP-9水平的影响

赵抗山,方弟晋

(1. 陕西省洛南县中医医院,陕西 洛南 726100；2. 延安大学附属医院，陕西 延安 716000)

丹参川芎嗪注射液治疗急性脑梗死疗效及对血清MMP-9水平的影响

赵抗山1,方弟晋2

(1. 陕西省洛南县中医医院,陕西 洛南 726100；2. 延安大学附属医院，陕西 延安 716000)

目的 观察丹参川芎嗪注射液治疗急性脑梗死的疗效及其对血清基质金属蛋白酶-9(MMP-9)水平的影响。方法 将120例急性脑梗死患者按照随机平行分组法分为2组，对照组60例给予常规治疗，治疗组60例在对照组治疗基础上给予丹参川芎嗪注射液静滴，治疗4周为1个疗程，观察2组临床疗效及治疗后梗死体积、美国国立卫生院神经功能缺损评分(NIHSS)、日常生活活动量表Barthel指数(BI)及血清MMP-9水平变化。结果 治疗组愈显率明显高于对照组(P<0.05)；治疗后2组梗死体积均较治疗前明显减小(P均<0.05)，且治疗组较对照组减少更明显(P<0.05)；治疗后2组NIHSS评分及血清MMP-9水平明显降低(P均<0.05)，BI评分明显升高(P均<0.05)，且治疗组较对照组改变更明显(P均<0.05)。结论 丹参川芎嗪注射液可有效改善急性脑梗死患者神经功能，其作用机制可能与其减轻血清MMP-9过度表达有关。

丹参川芎嗪注射液；急性脑梗死；神经功能；血清MMP-9

基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)是一类生物活性依赖于锌离子、有降解细胞外基质(extracellar matrix，ECM)能力的内肽酶家族。已知MMPs广泛参与了心血管重构、关节炎、风湿活动、纤维化及肿瘤转移等生理及病理过程，涉及机体多个系统[1]。有研究证实，MMP-9参与了急性脑梗死后炎症反应及继发性脑损伤过程，梗死后MMP-9过度表达可增加动脉粥样硬化进程，不利于梗死病灶恢复血流灌注[2]。本研究观察了在西医常规治疗基础上给予丹参川芎嗪注射液治疗急性脑梗死对患者神经功能及血清MMP-9水平的影响，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取洛南县中医医院和延安大学附属医院2010年3月—2014年5月收治的急性脑梗死患者120例，均符合1995年我国第四届脑血管病学术会议制定的《急性脑梗死临床诊断标准》[3]，经脑影像学检查确诊，年龄18～80岁，美国国立卫生院神经功能缺损评分(NIHSS)4～20分[4]。排除年龄<18岁或>80岁者，严重心肝肾等功能不全者，肿瘤或全身严重感染、凝血功能障碍者，免疫系统疾病或短期内(4周)使用免疫抑制剂者，过敏体质者，梗死后合并严重并发症、脑出血者，有精神病史者。按照随机平行分组法将患者分为2组：治疗组60例，男34例，女26例；年龄38～78(56.2±7.4)岁；病程1～7(3.6±1.4)d；糖尿病23例，高血压36例，高血脂症18例，冠心病12例。对照组60例，男37例，女23例；年龄41～77(57.3±6.8)岁；病程1～5(3.3±1.2)d；糖尿病21例，高血压33例，高血脂症14例，冠心病9例。2组年龄、性别、病程及基础疾病等比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，有可比性。

1.2 治疗方法 2组均按照《脑梗死治疗指南》中治疗措施给予常规治疗，包括控制血压血糖水平，降低颅内压，抗凝、抗血小板，神经保护剂等[5]。在此治疗基础上，治疗组给予丹参川芎嗪注射液(贵州拜特制药有限公司生产，国药准字H52020959)10 mL加入5%葡萄糖注射液或生理盐水250 mL中静脉滴注，1次/d。2组均以持续治疗28 d为1个疗程。

1.3 观察项目 治疗前后行脑CT测量脑梗死病灶体积，参考文献[5]方法依据Pullcino公式(脑梗死体积=长×宽×CT扫描阳性层数/2)计算。治疗前后评定NIHSS评分及日常生活活动量表Barthel指数(Barthel Index，BI)[6]。采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定患者血清MMP-9水平，遵循试剂盒说明书(武汉博士德生物有限公司)操作，仪器为511酶标全自动分析仪。观察记录2组患者治疗期间可能出现的不良反应情况。

1.4 疗效评定标准 参照文献[7]方法评价疗效。治愈：NIHSS评分降低91%～100%；显效：NIHSS评分降低46%～90%；有效：NIHSS评分降低18%～45%；无效：NIHSS评分降低≤17%。愈显率=治愈率+显效率。

1.5 统计学方法 采用SPSS 15.0软件对数据进行分析处理。计数资料采用2检验；计量资料采用表示，行t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 治疗1个疗程后，治疗组愈显率明显高于对照组(2=13.257，P=0.027)。见表1。

表1 2组临床疗效比较 例(%)

注：①与对照组比较，P<0.05。

2.2 治疗前后梗死体积比较 治疗前2组梗死体积比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后2组梗死体积均较治疗前明显减小(P均<0.05)，且治疗组减少更明显(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后梗死体积比较

2.3 治疗前后NIHSS评分、BI评分及血清MMP-9水平比较 治疗前2组NIHSS评分、BI评分及血清MMP-9水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，治疗1个疗程后NIHSS评分及血清MMP-9水平均明显降低(P均<0.05)，BI评分明显升高(P<0.05)，且治疗组改变较对照组更明显(P均<0.05)。见表3。

2.4 不良反应 2组治疗期间均行凝血功能、心电图、肝肾功能监测，均未发现明显变化。

表3 2组治疗前后NIHSS评分、BI评分及血清MMP-9水平比较

3 讨 论

急性脑梗死已成为我国老年人群常见疾病，也是我国中老年死亡的重要疾病之一。现代研究证实，急性脑梗死发病机制主要由于动脉粥样斑块破裂、血栓形成使脑血管管腔狭窄甚至闭塞[8]。而参与血管斑块破裂的可能机制之一则为MMPs升高与机制金属蛋白酶组织抑制因子(TIMP-1)下降，其通过消化斑块表面的纤帽成分从而破坏纤帽结构，加速斑块的破裂[9]。在基质金属蛋白质酶家族中起重要作用的成员为MMP-9，是一种由白细胞产生的明胶酶，其浓度增高和活性增强与动脉粥样硬化的发生发展以及缺血性脑血管疾病的发生密切相关，检测、控制MMP-9水平对于缺血性脑血管病的预防、诊断及治疗有着重要意义[10]。袁媛等[11]对1 993例非卒中个体应用高分辨B超检测颈动脉斑块，并根据斑块表面特征加以区分进行评价，再平均跟踪随访6.2年后，对相关卒中事件进行统计分析发现，表面不规则的颈动脉斑块与缺血性卒中相关，而MMP-9水平高低与颈动脉斑块规则程度密切相关，提示MMP-9对动脉粥样硬化进展起着重要作用。同时，在急性脑梗死后MMP-9水平会明显升高，其可促进缺血脑组织毛细血管破坏，从而导致脑缺血后继发性脑水肿和脑出血，加重脑组织损伤。现代病理学研究证实[12]，脑缺血发生后，MMP-9主要表达于血管内皮细胞，而包绕血管内皮细胞的基底膜是一种特殊形式的细胞外基质，主要由Ⅳ型胶原及层黏蛋白等构成，该成分的水解可导致血脑屏障完整性受损和血管源性水肿的发生，表明MMP-9通过破坏血脑屏障等一系列途径造成继发性脑水肿和脑损伤，从而加重神经功能缺损。而早期有效溶栓等治疗措施可降低MMP-9水平，这也意味着MMP-9参与了组织损伤和细胞凋亡，有效治疗措施可通过降低MMP-9水平而发挥改善脑组织损伤作用，而在进行溶栓时联合应用针对MMP-9的治疗则有望改善溶栓治疗效果，从而提高脑梗死疗效和改善患者预后[13]。

丹参川芎嗪注射液为盐酸川芎嗪和丹参素的复方制剂，目前主要用于闭塞性脑血管病如脑供血不全、脑血栓形成、脑栓死及其他缺血性血管疾病如冠心病心绞痛、心肌梗死、缺血性脑卒中等治疗。川芎嗪为川芎提取物，具有活血行气作用；丹参素为丹参提取物，可祛瘀止痛、活血通经。二者合用可强化活血化瘀作用，从而利于缺血性脑卒中的治疗。现代药理学研究表明，丹参川芎嗪注射液具有抗血小板聚集、扩张脑动脉血管、降低血液黏稠度、加速红细胞流速、改善脑组织微循环效果，并具有增强脑组织抗缺氧缺血作用[14]。目前该复方对血清MMP-9水平影响的研究甚少，但丹参素具有调控炎症因子、抗氧化、改善微循环等多重作用，其对急性脑梗死后继发性脑组织损伤具有保护作用，可能与降低血液黏稠度、改善脑组织病灶微循环、抑制细胞因子炎症联级反应及减轻脑组织毛细血管损伤等有关[15]；同时有研究证实，丹参素对急性脑梗死后中性粒细胞分泌MMP-2、MMP-9具有抑制作用，可明显降低脑组织中MMP-2、MMP-9的表达，降低其过分表达产生的继发性损伤，对血脑屏障功能具有保护作用[16]。川芎嗪与丹参素在该方面的作用相似，其对急慢性缺血性脑血管疾病均有良好的治疗效果，可保护脑缺血及再灌注后神经细胞功能，其作用机制除了与扩张小血管、增加脑组织循环血量、阻止血栓形成、减轻自由基损伤等因素有关外，还与抑制脑组织继发产生MMP-9的诱导因素有关，其可通过降低MMP-9表达保护基底膜免遭破坏，对抗急性脑缺血再灌注时脑组织细胞凋亡，从而有利于减轻脑梗死体积、促进神经功能恢复[17]。

本研究结果表明，治疗组NIHSS评分、BI评分及脑水肿体积改善情况均优于对照组，表明丹参川芎嗪注射液可明显提高急性脑梗死的临床疗效，改善神经功能缺损和促进神经功能恢复，有利于提高患者生活质量水平。另外治疗前2组患者血清MMP-9水平均明显升高，而治疗4周后随着脑神经功能逐步改善，血清MMP-9水平也随之下降，且治疗组降低幅度更大，表明血清MMP-9水平与梗死后神经功能缺损具有密切相关性，丹参川芎嗪注射液治疗脑梗死的作用可能与降低血清MMP-9水平有关，由此改善血脑屏障功能，减轻继发性脑水肿和出血，减轻脑组织功能损伤。

综上所述，丹参川芎嗪注射液可明显改善急性脑梗死患者的神经功能损伤，促进后期自主修复，对改善患者生活质量水平有明显作用，而这一作用可能与其降低MMP-9表达有关，但因急性脑梗死后引起神经元损伤机制非常复杂，目前这一作用机制尚未完全阐明，还有待进一步研究证实。

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2014-12-15