含水蛭的中成药干预颈动脉粥样硬化斑块的Meta分析

王娥娥，孙凡龙，魏文亭，姜亚军,2

(1. 南京中医药大学，江苏 南京 210029；2. 江苏省中医院，江苏 南京 210029)

含水蛭的中成药干预颈动脉粥样硬化斑块的Meta分析

王娥娥1，孙凡龙1，魏文亭1，姜亚军1,2

(1. 南京中医药大学，江苏 南京 210029；2. 江苏省中医院，江苏 南京 210029)

目的 系统评价含水蛭的中成药治疗颈动脉粥样硬化的疗效，为临床应用提供依据。方法 计算机检索CochraneLibrary、美国国立医学图书馆(PubMed)、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国期刊全文数据库(CNKI)、维普中文科技期刊数据库(VIP)、万方数据库等数据库，Google学术搜索，文种不限，检索时限均从各库建库起截止2014年11月30日，由2名评价者独立评价并交叉核对纳入研究质量后，对纳入的随机对照试验进行方法学质量评价，并用RevMan5.3软件进行Meta分析。结果 共纳入14个随机对照试验，共1 418例患者。研究结果显示含水蛭的中成药联合或不联合他汀类药物的治疗组在降低颈动脉内膜-中层厚度(CIMT)、颈动脉斑块Crouse积分、斑块面积方面均优于单独使用他汀类对照组(P均<0.01)。含水蛭的中成药联合或不联合他汀类药物的治疗组胃肠道反应发生率与对照组比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；含水蛭的中成药联合他汀类药物的治疗组肝肾功能异常发生率与对照组比较差异无统计学意义，治疗组仅予含水蛭的中成药时，肝肾功能异常的发生率低于对照组(P=0.04)。结论 含水蛭的中成药联合或不联合他汀类药物治疗颈动脉粥样硬化，在降低CIMT、斑块积分及斑块面积方面均优于单独使用他汀类药物，且不增加不良事件(胃肠道反应、肝肾功能异常)的发生；其中含水蛭的中成药与他汀类药物相比，肝肾功能异常的发生率明显降低。但纳入RCT质量均较低，该结论还需更多设计合理、高质量、大样本的研究进一步验证。

颈动脉粥样硬化；水蛭； 水蛭素；他汀类；Meta分析

颈动脉粥样硬化(Carotid Atherosclerosis，CAS)是引起心脑血管事件的重要原因，日益引起重视。CAS作为全身动脉硬化的窗口，可反映全身动脉硬化的情况。临床上对于动脉硬化有多种学说，目前各项研究比较支持“内皮损伤学说”，认为动脉硬化是动脉对内皮内膜损伤做出的炎症-纤维增生性反应的结果[1]。动脉硬化受累动脉多从内膜开始病变，先后有各种病变，并合并存在。祖国医学上没有“动脉粥样硬化”这一病名，主要是根据具体的症状命名，其病机目前以“痰浊”“瘀毒”致病多见[2]，通过整体辨病与辨证相结合，临床上常使用含水蛭的中成药，多可达到满意结果。水蛭功效破血、逐瘀通经，《本草乘雅半偈》[3]指出水蛭“主力逐恶血瘀血，力破血症积聚”。《医学衷中参西录》[4]：水蛭“为其原为噬血之物，故善破血；为其气腐，其气味与瘀血相感召，不与新血相感召，故但破瘀血而不伤新血”。水蛭唾液腺中的水蛭素、肝素、抗血栓素均有抗凝血作用，其提取物有抗血栓形成和溶栓作用[5-6]。由于水蛭味咸、苦、有小毒，水煎中药味道较差，有效成分胃肠道吸收差，故临床上常用含水蛭的中成药，如脑心通胶囊、通心络胶囊、脉血康胶囊等，这些药物不仅有降脂、抗血小板聚集作用，还可在保护血管内皮细胞、抑制血管平滑肌细胞异常增生等多个环节上起作用[7-10]。本研究探讨了含水蛭的中成药联合或不联合他汀类药物治疗颈动脉粥样硬化6个月后的疗效，旨在为颈动脉粥样硬化的治疗提供更多的参考依据。

1 研究资料

1.1纳入标准

1.1.1 研究类型 随机对照试验(RCT)，文种不限。

1.1.2 研究对象 ①所有病例均经颈动脉B超诊断为CAS；②常规服用阿司匹林；③病程中未使用抗栓、抗凝等制剂或其他活血化瘀中成药；④无严重心、肝、肾等重要脏器功能异常；⑤病程6个月。

1.1.3 干预措施 治疗组干预措施为含水蛭的中成药联合或不联合他汀类，对照组干预措施为他汀类。

1.1.4 结局指标 颈动脉内膜-中层厚度(Carotid Intima-MediaThickness,CIMT)、斑块Crouse积分、斑块面积、不良事件发生情况。

1.2 排除标准 ①非随机对照试验；②研究对象基线资料不一致，无可比性；③无本研究关注的结局指标；④无数据或不能获取全文；⑤病例总数<50例；⑥含水蛭的中成药非口服，而经其他途径使用；⑦院内制剂或自制中成药。

1.3 检索策略 由2名评价员独立检索Cochrane Library、美国国立医学图书馆(PubMed)、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国期刊全文数据库(CNKI)、维普中文科技期刊数据库(VIP)、万方数据库等数据库有关内容，所有数据库均检索至2014年11月30日。检索词为Carotid Atherosclerosis、Shuizhi、Leech、Hirudin、颈动脉粥样硬化、水蛭、水蛭素。检索采用自由词与主题词相结合的方式，并根据具体数据库调整检索词，适当扩大范围检索，所有检索策略经过多次预检索后确定。

1.4 文献筛选和资料提取 按照所制定的纳入、排除标准，由2名评价者对检出文献进行筛选，然后再对符合标准的文献进行数据提取。交叉核对纳入实验的结果，对有分歧而难以确定其是否纳入实验，通过讨论并由第3位评价者决定是否纳入。提取资料包括：①一般资料。符合纳入、排除标准病例的一般情况。②研究特征。研究对象基线治疗可比性及干预措施情况。③效应指标及其数据。

1.5 文献质量评价 根据Cochrane Handbook 5.1版对随机对照试验的质量评价标准，评价纳入研究的方法学质量，包括随机方法、分配隐藏、盲法、不完整资料、说明选择性报道结果。

1.6 统计学方法 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行Meta分析。计量资料采用标准化均差(standardized mean difference，SMD)；计数资料采用比值比(odds ratio，OR)或相对危险度(ralative ratio，RR)。显著性水准设计为α=0.05、95%可信区间(confidence interal,CI)。当各研究不存在统计学异质性时(I2<50%)，采用固定效应模型分析；若存在统计学异质性时(I2≥50%)，则采用随机效应模型合并，结果用森林图显示。

2 结 果

2.1检索结果 检索数据库共得到文献758篇，其中CNKI 695篇，VIP 5篇,万方5篇，PubMed 52篇，Cochrane library 1篇。去重后阅读全文后初筛出90篇，根据纳入标准及排除标准，最终纳入14篇，共1 418例患者。纳入研究的一般资料见表1。

2.2 纳入研究的方法学质量评价 根据Cochrane Reviewers Handbook 5.1.0随机对照试验质量评价6条标准进行评价。 纳入的14个RCTs均在国内进行，其质量评价具体见表2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 含水蛭的中成药联合或不联合他汀类治疗CAS疗效分析

2.3.1.1 CIMT CIMT是动脉斑块增加及心脑血管事件发生的有效预测指标[25]。所纳入文献中有12篇[11-17，19-21，23-24]文章均报道了CIMT情况，共有1 292例患者，其中治疗组718例，对照组574例。各研究间存在统计学异质性(P<0.000 01,I2=89%)，故采用随机效应模型；各研究间的统计学异质性可能与各研究基础疾病相关。其Meta分析结果示：与对照组相比，含水蛭的中成药联合或不联合他汀类治疗CAS，降低CIMT疗效优于对照组[SMD=-0.89,95%CI(-1.23,-0.55),P<0.000 01]。当治疗组为含水蛭的中成药联合他汀类时，降低CIMT疗效优于对照组[SMD=-1.21,95%CI(-1.65,-0.77),P<0.000 01]，且优于单独使用含水蛭的中成药；当治疗组为含水蛭的中成药时，降低CIMT疗效亦优于对照组[SMD=-0.27,95%CI(-0.48,-0.05),P<0.000 01]。见图1。

表1 纳入研究的一般资料

表2 纳入研究的RCTs质量评价

2.3.1.2 颈动脉斑块Crouse积分 颈动脉斑块积分均采用Crouse法计算，所纳入文献中有7篇[11，13-14，16-17，22，24]文章报道了斑块积分，由于吴建峰[11]所报道病例基础疾病为脑梗死，其报道与其他4篇文献报道之间有显著统计学异质性，故行Meta分析时予以排除。余下6篇文章，共有584例患者，其中治疗组355例，对照组229例，各研究间不存在统计学异质性(P=0.21,I2=27%)，故采用固定效应模型。Meta分析结果示：与对照组相比，含水蛭的中成药联合或不联合他汀类药物治疗CAS，降低斑块Crouse积分疗效优于对照组[SMD=-0.36,95%CI(-0.51,-0.21),P<0.000 01]。当治疗组为含水蛭的中成药联合他汀类药物时，降低斑块Crouse积分疗效优于对照组[SMD=-0.54,95%CI(-0.76,-0.31),P<0.000 01]，且优于单独使用含水蛭的中成药；当治疗组为含水蛭的中成药时，降低斑块Crouse积分疗效优于对照组[SMD=-0.21,95%CI(-0.41,-0.01),P=0.04]。见图2。

图1 2组CIMT标准化均差比较

2.3.1.3 斑块面积 B超查双侧颈总动脉、颈动脉分叉部、颈内动脉起始部，并分别测量每个斑块的3条直径，选择数值最大的两条径线作为长、宽，相乘计算得斑块面积。所纳入文献中有3篇[12，15，21]文章报道了斑块面积，共有406例患者，其中治疗组206例，对照组200例，各研究间存在统计学异质性(P=0.04,I2=69%)，故采用随机效应模型。Meta分析结果示：与对照组相比，含水蛭的中成药联合他汀类治疗CAS，降低斑块面积疗效优于对照组[SMD=-0.65,95%CI(-1.11,-0.19),P=0.006]。见图3。

图2 2组颈动脉斑块Crouse积分标准化均差比较

图3 2组斑块面积标准化均差比较

2.3.2 不良反应

2.3.2.1 胃肠道反应 所纳入研究中有6篇[13-14，17，20，22，24]文献报道了胃肠道反应的发生，共594例，其中治疗组355例，对照组239例。含水蛭的中成药联合或不联合他汀类组胃肠道反应的发生率为13.24%，对照组为8.79%；当治疗组为含水蛭的中成药时，其胃肠道反应的发生率为9.42%，对照组为10.99%。各研究间不存在统计学异质性(P=0.65,I2=0)，故采用固定效应模型。Meta分析结果示：含水蛭的中成药联合或不联合他汀类药物治疗组胃肠道反应的发生率与对照组比较差异无统计学意义[RR=1.22,95%CI(0.82,1.82),P=0.32]。当治疗组为含水蛭的中成药联合他汀类药物时，胃肠道反应的发生率与对照组比较差异无统计学意义[RR=1.66,95%CI(0.96,2.89),P=0.07]；当治疗组为含水蛭的中成药时，胃肠道反应的发生率与对照组比较差异无统计学意义[RR=0.86,95%CI(0.47,1.55),P=0.61]。见图4。

图4 2组胃肠道反应发生率比较

2.3.2.2 肝肾功能异常 所纳入研究中有6篇[12-14，17，23-24]文献报道了肝肾功能异常的发生，共814例，其中治疗组476例，对照组338例。含水蛭的中成药联合或不联合他汀类组肝肾功能异常的发生率为6.09%；对照组为5.32%；当治疗组为含水蛭的中成药时，其肝肾功能异常发生率为4.04%，对照组为9.57%。各研究间不存在统计学异质性(P=0.20,I2=28%)，故采用固定效应模型。Meta分析结果示：含水蛭的中成药组肝肾功能异常的发生率与对照组比较差异无统计学意义[RR=0.97,95%CI(0.60,1.56),P=0.90]。当治疗组为含水蛭的中成药联合他汀类药物时，肝肾功能异常的发生率与对照组比较差异无统计学意义[RR=1.96,95%CI(0.96,3.80),P=0.06]；当治疗组为含水蛭的中成药时，肝肾功能异常的发生率低于对照组[RR=0.97,95%CI(0.60,1.56),P=0.04]。见图5。

图5 2组肝肾功能异常发生率比较

3 讨 论

CAS不仅仅是单独的一个疾病，同时也是缺血性卒中的重要危险因素，根据2007年韩国改良TOAST分型，大动脉粥样硬化性卒中占所有缺血性卒中的40%～50%，另外，占缺血性卒中20%～30%的小血管卒中的发病也与CAS相关[26]。近年来，外科介入的兴起使动脉狭窄性疾病看到了曙光，但最终内科治疗贯穿治疗的全过程[27]，因西医内科治疗比较有限，不能满足需要，中药或中药复方防治CAS展现出美好的前景，并通过中药复方多方位、多靶点的作用特点,定能对CAS起到一定的干预作用[28]。

本Meta分析结果显示：含水蛭的中成药联合或不联合他汀类药物者治疗CAS，6个月后，IMT、斑块积分及斑块面积改善情况均优于单独使用他汀类药物者，且不增加不良反应(胃肠道反应、肝肾功能异常)的发生；其中含水蛭的中成药不联合他汀类药物者与单独使用他汀类药物者相比，其肝肾功能异常的发生率明显降低。

近年来，CAS发生及病理机制比较支持“内皮损伤学说”，内皮损伤又与炎症因子密切相关[29]。含水蛭的中药对于一些炎症反应具有抑制作用，遗憾的是所纳入的文献中仅龙亦武等[12]、段博等[24]提到了干预措施对于超敏C反应蛋白(hs-CRP)的影响。含水蛭的中药对于一些炎症反应的抑制作用，希望能有更多的研究去验证。但也有研究不支持hs-CRP是斑块的炎症标志物这一说法，且表明hs-CRP更可能是亚临床全身性炎症表现，但有助于判断心脑血管疾病的进展[30]。

本文选择治疗6个月后相关因素分析，具有一定的局限性。有Meta分析得出结果：对于CAS患者，大约2年内科治疗才考虑减少或停止药物[31]。由于报道≥1年病程的文献比较少，无法进行统计学分析。此外，除段博等[24]报道了心脑血管事件发生情况外，其余文献未见报道。陈志等[32]和张福娟等[33]研究表明含水蛭的中成药如通心络胶囊、脑心通胶囊等具有预防心脑血管疾病发生、改善心脑血管疾病症状的作用，所以分析心脑血管疾病等不良事件的发生有重要意义。

本研究纳入的14个RCTs质量均为B级，且所有研究均在国内进行；其次，所有纳入的研究未提及样本量估算的依据，很多研究样本量较小，这将导致检验效能低。由于纳入研究的质量和数量有限，降低了本系统评价的证据强度，故本系统评价的结论仅供临床实践与研究参考。

综上所述，含水蛭的中成药干预CAS具有良好的疗效，且具有很大前景及潜力，但仍需大量的实验及临床工作去验证、发掘，同时需要进一步大样本、多方位、多中心随机对照实验来证明。

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Meta-analysis of the effect of proprietary Chinese medicine containing Leech on carotid atherosclerosis

WANG Ee1, SUN Fanlong1, WEI Wenting1, JIANG Yajun1,2

(1.Nanjing University of Traditional Chinese Medicine, Nanjing 210029, Jiangsu, China; 2.Jiangsu Province Hospitol of Traditional Chinese Medicine, Nanjing 210029, Jiangsu, China)

Objective It is to evaluate the effect of proprietary Chinese medicine containing leech with or without statins on carotid atherosclerosis(CAS) by Meta-analysis. Methods The Cochrane Library, PubMed, CBM, CNKI, VIP, and Wanfang Data from the time that the database was built to November 30,2014 were searched. Randomized controlled trials (RCTs) in any language were included. Two researchers extracted date and assessed literature quality separately, and made a meta-analysis by RevMan 5.3 software. Results 14 RCTs involving 1418 patients entered the inclusion criteria. The Meta-analysis showed that: compared with the control group (simple treated with statins), treatment group (treated with proprietary Chinese medicine containing leech with or without Statins) had thinker carotid intima-media thickness (CIMT), less CAS Crouse scores and smaller plaque area (allP<0.01). There was no statistical difference in terms of the occurrences of adverse effects, such as gastrointestinal disturbance and dysfunction of liver and kidney between the control group and treatment group treated with proprietary Chinese medicine containing leech with statins(allP>0.05). However, it seemed that the rate of the dysfunction of liver and kidney in those with proprietary Chinese medicine containing leech without statins was lower(P=0.04). Conclusion The therapy with proprietary Chinese medicine containing leech with or without statins for CAS had better effects in decreasing CIMT, atherosclerosis scores and area without increase of side effects such as gastrointestinal disturbance and dysfunction of liver and kidney; Compared with statins, proprietary Chinese medicine containing leech had a lower occurrence of dysfunction of liver and kidney. However, because of lower quality of RCT selected, further study were need to identify this conclusion by more clinical trials of rational design and high quality study.

carotid atherosclerosis; leech; hirudin; statins; Meta-analysis

王娥娥，女，在读研究生，研究方向为中西医结合临床脑血管研究。

姜亚军，E-mail：yajun1962@163.com

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.23.004

R

A

1008-8849(2015)23-2519-05

2015-02-01