替莫唑胺同步放疗治疗非小细胞肺癌脑转移瘤40例临床观察

宋志雨

替莫唑胺同步放疗治疗非小细胞肺癌脑转移瘤40例临床观察

宋志雨

目的 观察替莫唑胺同步放疗治疗非小细胞肺癌脑转移瘤的疗效、生存时间及不良反应。方.40例行全脑放疗的脑转移瘤患者.3个以上脑转移瘤, 行全脑对穿2野照射, D.4 000c Gy.2 Gy/次, 分20次.4周完成。单发脑转移瘤予CT模拟定位, 三维适形放疗, 肿瘤缩野加量至55 Gy左右；放疗第1天给药, 替莫唑胺每天75 mg/m2, 分2次口服, 连用5 d, 最多连续服用6个周期。参照RECIST1.0版的标准评价肿瘤近期治疗效果, 按照美国国立癌症研究所通用毒性标准NCI-CTC3.0版每周期评价不良反应, 分为0～4级。结果 治疗有效率为87.5%(35/40).1、2年生存率和中位生存时间分别为51.9%、41.1%和17.90个月, 主要不良反应为骨髓抑制、胃肠反应和头痛, 大部分患者均能耐受。结论 替莫唑胺同步放疗治疗非小细胞肺癌脑转移疗效较满意, 不良反应可耐受。

非小细胞肺癌；脑转移瘤；全脑放疗；替莫唑胺

肺癌发病率近年已跃居恶性肿瘤的第一位, 约75%～80%为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)［1］, 其中10%～20%发生脑转移, 常为多发转移, 脑转移后中位生存时间为2～4个月［2］。目前, 非小细胞肺癌脑转移的治疗仍以姑息性治疗为主［3］。全脑放疗是其标准治疗方式［4］。随着新型细胞毒药物研发及对血脑屏障研究方面的进展, 化疗在脑转移瘤治疗中也显示出较好疗效［5,6］, 替莫唑胺是新型的第二代烷化剂, 系咪唑四嗪类衍生物, 其能通过血脑屏障, 脑脊液药物浓度高, 在原发脑肿瘤中应用广泛, 近年学者逐渐关注其对非小细胞肺癌脑转移瘤的疗效, 本研究选取本科收治的替莫唑胺同步全脑放疗治疗的非小细胞肺癌脑转移瘤患者临床资料, 进行回顾性分析, 观察其临床效果及不良反应,现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集漯河市中心医院肿瘤放疗科2010年3月～2012年3月收治的经病理学确诊的非小细胞肺癌患者40例, 均经颅脑增强MRI或CT证实伴脑转移, 其中男25例, 女15例；年龄＜70岁, 中位年龄(62.5±6.6)岁；病理类型：鳞癌20例, 腺癌17例, 大细胞未分化癌3例；按国际抗癌联盟(UICC)1997年TNM 分期标准, 进行分期, 均为Ⅳ期、无严重心肺疾病、血常规正常、肝肾功能无明显异常,预计生存期≥3个月；至少有一个颅外可测量或可评价病灶；ECOG功能状态评分＜2分；骨髓、心、肝、肾等重要器官功能正常；全组共有19例合并脑外其他部位转移, 其中合并骨转移10例, 合并肝转移4例, 合并肺内和纵隔转移3例,合并肾上腺转移1例, 合并腹膜后淋巴结转移1例。脑转移的主要临床症状：头痛29例, 恶心呕吐22例, 精神症状7例,癫痫3例, 多数患者合并有2个或2个以上症状；患者签署放化疗知情同意书。

1.2 方法 采用热解塑料面罩进行体位固定, 直线加速器放疗, 选用X射线, 能量6 MV.3个以上脑转移瘤, 行全脑对穿2野照射, D.4000c Gy.2 Gy/次, 分20次.4周完成。单发脑转移瘤予CT模拟定位, 三维适形放疗, 全脑照射40 Gy后肿瘤局部缩野加量至55 Gy左右；放疗第1天给药, TMZ(国产商品名：蒂清, 天士力药业生产)每天75 mg/m2, 分2次口服, 连用5 d, 连续服用6个周期。期间若出现骨髓抑制, 予粒细胞刺激因子升白细胞治疗；常规使用甘露醇、地塞米松减轻急性放射性脑水肿, 应用护胃、止吐、保肝等治疗；出现继发性癫痫的患者予抗癫痫治疗, 治疗期间每周查血常规1～2次, 每2周查肝肾功能1次。治疗过程中患者若病变进展,则停止使用替莫唑胺。

1.3 评价标准

1.3.1 客观疗效评价 以治疗开始前4周内的颅脑增强MRI/CT检查作为基线标准, 治疗结束后4周复查头颅MRI以评价近期疗效。1～2个月后再行颅脑增强MRI进行评价,此后每3个月复查头颅增强MRI；参照RECIST1.0版的标准评价肿瘤近期治疗效果, 分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD), 以CR+PR计算有效率(RR)。自放疗之日起计算生存时间。

1.3.2 不良反应的评价标准 按照美国国立癌症研究所通用毒性标准NCI-CTC3.0版每周期评价不良反应, 分为0～4级。

1.3.3 随访 采用门诊复查、电话进行.1年内每2～3个月随访1次.1年后6个月随访1次。

2 结果

2.1 近期疗效评价 全部40例患者均完成既定的放化疗方案, 均可评价近期疗效。以颅脑MRI影像学为标准, 其中C.10例, P.25例, S.3例, P.2例。所有患者颅内病灶治疗有效率为87.5%(35/40)。

2.2 生存情况 随访至2013年2月.40例患者均获随访,随访时间4.0～13.2个月, 中位随访8.6个月, 随访率100%。观察到患者的1、2年生存率和中位生存时间分别为51.9%、41.1%和17.90个月。

2.3 不良反应发生情况 患者治疗中的不良反应包括：消化道反应、骨髓抑制、头痛等；经对症治疗后均完成治疗；消化道反应发生率52.5% (21/40)；骨髓抑制方面, 主要表现为中心粒细胞减少、血红蛋白减少、血小板下降,Ⅱ～Ⅲ度发生率12.5%(5/40)。头痛发生率10.0%(4/40)。

3 讨论

非小细胞肺癌一旦发生脑转移, 临床上已属Ⅳ期, 部分患者可出现脑水肿, 形成脑疝死亡。治疗脑转移瘤的方法以全脑放疗为主, 单个脑转移瘤可通过手术切除, 其中占大部分的多发脑转移瘤仍需全脑放疗, 放疗后仅能提高生存至4～6个月。近年, 化疗在脑转移瘤治疗中也显示治疗价值。因此, 对于非小细胞肺癌脑转移的患者有必要联合化疗, 以期提高患者的生存期和生存质量。

由于血脑屏障的存在以及生存期较短, 全身用化疗药不能以足够的浓度到达脑转移灶, 且大部分对化疗药物有抵抗性, 针对Ⅳ期非小细胞肺癌化疗药物的临床试验, 并没有把肺癌脑转移瘤患者纳入在内, 致使其发展相对缓慢。近年研究发现化疗药物可以部分进入肺癌脑转移患者被破坏的血脑屏障［7］, 其中研究较多的药物是替莫唑胺, 替莫唑胺是DTIC的一种衍生物, 是新型的口服化疗药, 口服利用度好, 可有效突破血脑屏障, 在脑组织中迅速达到有效浓度, 且替莫唑胺的毒性蓄积对骨髓抑制影响较小, 研究显示, 治疗过程中不到5%的患者会出现骨髓抑制, 因此在治疗过程中不需推迟治疗时间及调整用药剂量［8］。

国外一项Ⅱ期临床研究中, 选取50例非小细胞肺癌脑转移患者, 采用替莫唑胺联合顺铂化疗序贯全脑放疗, 结果显示ORR为16%, TTP和OS分别为2.3个月和5.0个月。而另外两项关于TMZ同期放化疗的Ⅱ期临床研究显示, ORR达到了45.0%～57.6%, OS更是达到了12～13个月。显示出替莫唑胺对于脑转移瘤的良好疗效。本研究中, 自2010年3月开始用替莫唑胺联合全脑放疗治疗40例非小细胞肺癌脑转移瘤患者, 基于其具有放射增敏、脑脊液浓度高的特点, 结果显示, 患者颅内病灶治疗有效率为87.5%(35/40.1、2年生存率和中位生存时间分别为51.9%、41.1%和17.90个月, 与相关报道相似［9］。不良反应方面：消化道反应发生率52.5% (21/40)；骨髓抑制方面, 主要表现为中心粒细胞减少、血红蛋白减少、血小板下降, Ⅱ～Ⅲ度发生率12.5%(5/40)；头痛发生率10%(4/40)；头痛考虑与急性放射性脑水肿有关, 给予甘露醇应用后症状缓解。

综上所述, 替莫唑胺联合全脑放疗治疗非小细胞肺癌脑转移瘤患者, 近期疗效满意, 骨髓抑制、及胃肠道反应发生率低, 临床可耐受, 治疗的依从性好, 可作为非小细胞肺癌脑转移瘤治疗新的选择之一, 但本研究不足之处在于, 观察例数有限, 样本量不大, 其远期疗效和晚期并发症仍需进一步观察。

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10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.06.114

2014-11-18］

462000 漯河市中心医院肿瘤放疗科