35例伴其他自身免疫性疾病的重症肌无力临床特点☆

陈斌 赵利娜 侯江涛 琚星萌 刘凤斌

35例伴其他自身免疫性疾病的重症肌无力临床特点☆

陈斌*赵利娜*侯江涛*琚星萌*刘凤斌*

目的 分析35例伴其他自身免疫性疾病的重症肌无力患者（myasthenia gravis associateswith other autoimmune disease,ADMG）的临床特点。方法 共170例重症肌无力患者，分为ADMG组（35例）和不伴其他自身免疫性疾病重症肌无力组（maythenia graviswithoutother autoimmune disease,NADMG，135例），比较两组患者性别、发病年龄、重症肌无力分型、肌无力危象、胸腺异常、药物治疗、重症肌无力进展及复发等临床特点。结果 ADMG女性30例，占85.7%，较NADMG组（54.8%）多见（P＜ 0.001）；中位年龄为40岁（23～45岁），较NADMG组年轻（P=0.039）。眼肌型重症肌无力在ADMG组多见（45.7%vs.24.4%；P=0.013）。且ADMG组胸腺增生较NADMG组常见（14.3%vs.1.5%；P=0.001）。而肌无力危象、胸腺瘤、药物治疗、眼肌型重症肌无力进展为全身型重症肌无力、1年内重症肌无力复发组间差异无统计学意义。进一步多因素分析表明，两组患者性别（OR=4.76，95%CI：1.64～13.77；P=0.004）、年龄（OR=0.96，95%CI：0.92～0.99；P=0.019）、眼肌型重症肌无力（OR=3.10，95%CI：1.30～7.41；P=0.011）、胸腺增生（OR=16.26，95%CI：2.22～119.11；P=0.006）差异具有统计学意义。结论 ADMG组患者多见于青年女性，表现为眼肌型重症肌无力，并伴发胸腺增生。

重症肌无力 自身免疫疾病 临床特点

重症肌无力（myasthenia gravis，MG）是一种神经－肌肉接头突触后膜乙酰胆碱受体（acetylcholine,AChR）被自身抗体破坏，导致AChR大量减少，而产生的部分或全身骨骼肌极易疲劳的自身免疫性疾病[1]。有10%～30%的MG患者可以合并其他自身免疫性疾病，如甲状腺功能亢进症（Graves病）、桥本氏甲状腺炎、系统性红斑狼疮（systemic lupuserythematosus,SLE）、类风湿关节炎、干燥综合征等[2－5]。国外研究显示，伴其他自身免疫性疾病的MG患者（ADMG）性别、发病年龄、MG分型、AChR抗体阳性检出率、胸腺增生等与不伴其他自身免疫性疾病的MG患者（NADMG）之间存在明显差异[2－4]。目前，关于我国ADMG患者的临床特点研究相对较少[5]。鉴于此，我们搜集了2009年1月至2014年12月在我院住院170例MG患者，对其中35例ADMG患者的临床特点进行分析，为临床评估及判断提供一些参考思路。

1 对象与方法

1.1 临床资料收集2009年1月至2014年12月在本院住院治疗，且诊断明确的MG患者连续病例共170例，男69例，女101例；年龄9～81岁，平均（41.26±13.27）岁。其中，眼肌型MG患者49例、全身型发病121例；ADMG患者35例（20.59%），其中伴自身免疫性甲状腺疾病（包括Graves病及桥本氏甲状腺炎）23例（13.53%）、SLE 6例（3.53%）、类风湿性关节炎3例（1.76%）、干燥综合征3例（1.76%）。

1.2 纳入与排除标准MG的诊断标准[6－7]：①临床特征：某些特定的横纹肌群肌力表现出波动性和易疲劳性，通常以眼外肌受累最常见，肌无力症状晨轻暮重，持续活动后加重，经休息后缓解；②药理学特征：新斯的明试验阳性；③电生理学特征：低频RNS检查发现波幅递减10%以上；SFEMG测定的“颤抖”增宽，伴有或不伴有阻滞；④血清学特征：AChRAb或抗－MuSK抗体阳性。在MG临床特征的基础上，具备药理学特征和／或神经电生理学，以及血清学特征，可确定诊断；⑤排除妊娠期，以及合并心、肺、肝、肾等器官功能衰竭患者。

1.3 分型MG分型根据两组患者初诊时症状，分为眼肌型MG和全身型MG两组。其中，眼肌型MG初诊症状为单纯性眼睑下垂和复视；全身型MG初诊症状为肌无力累及肢体、咽喉肌或二者同时受累。MG进展是指眼肌型MG进展为全身型MG。肌无力危象是指MG患者病情突然加重或治疗不当，引起呼吸肌无力或麻痹而致严重呼吸困难，从而引起呼吸衰竭的一种严重并发症。

1.4 研究方法将MG患者，分为ADMG组（35例）和NADMG组（135例），采用单因素分析，比较两组患者性别、发病年龄、MG分型、肌无力危象、胸腺异常、药物治疗、MG进展、1年内MG复发等临床特点。对差异有统计学意义的指标，进一步进行多因素分析，分析ADMG患者的临床特点。

1.5 统计学方法统计学方法采用SPSS 16.0进行统计学分析。计数资料以相对数构成比（%）或率（%）表示，行χ2检验或Fisher确切概率法（当n＜5时）。对非正态分布定量资料用中位数（四分位间距）表示，比较采用Mann－Whitney U检验。再对上述有统计学意义的临床特点进行多变量分析，统计学方法采用二分类的logistic回归分析。检验水准α=0.05。

2 结果

ADMG和NADMG组患者临床特点比较见表1。结果显示，ADMG组男5例，女30例（占85.7%），男女比为1:6.00；NADMG组男64例，女71例（占54.8%），男女比1:1.11，ADMG组女性较NADMG组多见，差异具有统计学意义（χ2=12.645，P＜ 0.001）；ADMG组发病中位年龄40岁（23～45岁）较NADMG组41岁（32～51岁）年轻，差异具有统计学意义（P=0.039）。眼肌型MG在ADMG 组多见（45.7%vs.24.4%；χ2=6.129，P=0.013）。ADMG组胸腺增生较NADMG组常见（14.3%vs.1.5%；χ2=11.542，P=0.001）。而肌无力危象、胸腺瘤、眼肌型MG进展为全身型MG、1年内MG复发两组间差异无统计学意义。比较两组患者治疗药物之间的差异后发现，ADMG组使用糖皮质激素及免疫抑制剂的比例，较NADMG组轻度升高（77.1%vs.73.3%及25.7%vs.20.7%），但差异无统计学意义。进一步多因素分析表明，两组患者性别（OR=4.76，95%CI：1.64～13.77；P=0.004）、年龄（OR=0.96，95%CI：0.92～0.99；P=0.019）、眼肌型重症肌无力（OR=3.10，95%CI：1.30～7.41；P=0.011）、胸 腺增 生（OR=16.26，95%CI：2.22～119.11；P=0.006）差异具有统计学意义。

3 讨论

本研究结果显示，约20.59%MG患者伴其他自身免疫性疾病，其中伴自身免疫性甲状腺疾病（包括Graves病及桥本氏甲状腺炎）23例、SLE 6例、类风湿性关节炎3例、干燥综合征3例。与国内外报道的MG患者伴自身免疫性疾病（19.7%～28.9%），自身免疫性甲状腺疾病（8.2%～25.3%），SLE（1.4%～8.3%），类风湿性关节炎（3.6%～4.2%），干燥综合征（0.7%）等发生率基本一致[2－5,7－9]。本研究发现ADMG患者多见于青年女性，表现为眼肌型MG，并伴发胸腺增生。与日本学者KanazawaM等[2]报告142例MG患者，11例合并Graves病，好发于青年女性并伴胸腺增生一致。Chen YL等[3]收集了台湾地区1482例MG患者，对121例伴自身免疫性甲状腺疾病的临床特点进行分析，发现伴自身免疫性甲状腺疾病的MG患者多见于青年女性，以眼肌型及轻度全身型为主，常伴胸腺增生。国内学者王莉莉等[5]报告了24例ADMG患者（共83例MG患者），发现ADMG多见于女性，首发症状为眼睑下垂。以上研究与本研究报告的ADMG患者多见于青年女性，表现为眼肌型MG，伴发胸腺增生结果基本一致。但其具体机制仍不清楚，可能与雌激素分泌相关。研究发现雌激素可影响B细胞的成熟及抗体的分泌，其可能促使自身反应性B细胞逃离免疫耐受机制，产生自身抗体，导致全身自身免疫性疾病的发生[10]。另外，雌激素同样可以影响胸腺的功能，从而影响初始T细胞的生成。研究表明雌激素受体缺乏的小鼠胸腺明显缩小[11]。这些研究进一步证明ADMG患者可能多见于青年女性并伴发胸腺增生。

本研究还发现ADMG及NADMG患者肌无力危象及胸腺瘤组间无明显差异。这与之前我们报道的肌无力危象危险因素与伴发自身免疫性疾病无关一致[12]。Chen YL等[3]报告胸腺瘤好发于不伴自身免疫性甲状腺疾病的MG患者，与本研究结果不同。一般而言，胸腺瘤多发生于年龄较大的MG患者，而ADMG多见于年轻女性[13]。Chen YL等共纳入了1482例MG患者，121例伴自身免疫性甲状腺疾病，病例数远多于我们的研究，统计功效大，虽然本研究NADM患者伴胸腺瘤（60.0%）多于ADMG患者（54.3%），但差异无统计学意义。另外，其还可能与本研究包含其他自身免疫性疾病有关。

表1 ADMG和NADMG患者临床特点、治疗及预后单因素分析

ADMG作为一种累及多系统的自身免疫性疾病，与NADMG仅累神经－肌肉接头存在不同的临床特征，但关于ADMG的治疗及转归情况，研究甚少，本研究在分析ADMG临床特征的基础上，进一步总结了ADMG的治疗及转归情况[14]。研究显示ADMG及NADMG患者眼肌型MG进展为全身型MG，及1年内MG复发无明显差异，且糖皮质激素及免疫抑制剂治疗比例一致。与Kanazawa M等[2]报告的合并Graves病患者治疗效果与NADMG无差别基本一致。但与本研究结果不同，王莉莉等[5]发现发病2年内，ADMG较NADMG患者，更易复发，且眼肌型MG更易进展为全身型MG，这可能与本研究所含其他自身免疫性疾病与其不完全一致有关。因此，仍需多中心大样本研究进一步证实这些结论。

综上所述，我们的研究提示，ADMG患者多见于青年女性，表现为眼肌型MG，并伴发胸腺增生。而ADMG患者与NADMG患者肌无力危象、胸腺瘤、糖皮质激素及免疫抑制剂治疗、眼肌型MG进展为全身型MG、1年内MG复发无差异。但仍需多中心大样本研究进一步证实这些结论。

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Clinical features of 35 patientswith m yasthenia gravis associated with other autoimmune diseases.

CHEN Bin,ZHAO Lina,HOU Jiangtao,JU Xingmeng,LIU Fengbin.The First Affiliated Hospital,Guangzhou University of ChineseMedicine,16 JiChang road,Guangzhou 510405,China.Tel:86－20－36591109.

ObjectiveTo analyze the clinical features of 35 patients with myasthenia gravis(MG)associated with other autoimmune diseases(ADMG).MethodsOne hundred seventy MG patients were divided into 2 groups.One group included MG patientswith autoimmune diseases(n=35),and the other included MG patientswithout autoimmune diseases(NADMG,n=135).Clinical features such as gender,age of onset,types ofMG,myasthenic crisis,thymus abnormalities,different therapies,ocular MG progressing to general MG,and relapse of MG within one year were compared between ADMG and NADMG.Results85.7%ADMG patientswere female which was higher compared with NADMG(P＜ 0.001);median age of onsetwas 40 years old(23～45 years old)in ADMG group which was younger than NADMG group.Ocular MG and thymic hyperplasia weremore frequent in ADMG group than in NADMG group(45.7%vs.24.4%,P=0.013;14.3%vs.1.5%，P=0.001,respectively).Other clinical features such asmyasthenic crisis,thymoma,different therapies,ocular MG progressing to generalMG,and relapse ofMG within one yearwere notsignificantly different between the two groups.In multivariate analysis,female(OR=4.76,95%CI：1.64－13.77;P=0.004),age of onset(OR=0.96,95%CI：0.92－0.99;P=0.019),ocular MG(OR=3.10,95%CI：1.30－7.41;P=0.011)and thy-mic hyperplasia(OR=16.26,95%CI：2.22－119.11;P=0.006)were significantly differentbetween the two groups.Con⁃clusions ADMG ismore common in female patientswith ocularMG and thymic hyperplasia.

Myasthenia gravis Autoimmune diseases Clinical features

R746.1

A

10.3969/j.issn.1002－0152.2015.07.001

☆ 2012年广东省科技计划项目（编号：2012B031800483）

* 广州中医药大学第一附属医院（广州510405）

（E－mail：linazhao88＠hotmail.com）

2015－03－24）

（责任编辑:李立）

·论 著·