亚低温在心脑肺复苏中的治疗机制及方案进展

姚富会 综述 黎 敏 审校

·综述|REVIEWS·

亚低温在心脑肺复苏中的治疗机制及方案进展

姚富会1综述 黎 敏2审校

亚低温治疗被公认对心脑肺等重要器官有一定保护作用，因而其在心脑肺复苏中应用的比率逐年增加，并显示出越来越重要的临床地位。近年来，亚低温对心脑肺复苏的治疗机制及实施方案是研究热点，虽然研究成果较多，但是其治疗机制和方案尚无统一的认识和标准，造成临床研究结果无法横向比较，笔者就亚低温在心脑肺复苏中的治疗机制及方案做一综述。

亚低温；心肺脑复苏；机制；进展

在发达国家每年院外心脏骤停发生率为(36～128)/10万[1]。尽管几十年来在推广心肺复苏(cardiopulmonary resuscitation, CPR)教育和引进自动体外除颤仪(automated external defibrillator, AED)上已有成效，但仍然只有<50%的心脏骤停(cardiac arrest, CA)患者能够恢复自主循环(restoration of spontaneous circulation, ROSC)，且他们中大多数最终死于缺氧后的脑损伤[2]。所以一直以来，如何提高CPR成功率及CPR成功患者的生活质量成为学者们研究的热点。低温应用于现代临床医学已有约200年的历史，在20世纪40～60年代，低温就已经被用于CA患者的治疗[3]。在2002年有研究人员证实了持续12～24 h亚低温(32～34 ℃)治疗能够改善ROSC患者的神经功能预后并降低患者病死率[4,5]。这一研究结果引起了人们对亚低温治疗的重视，但是其对器官的保护机制及亚低温方案仍无统一认识，现就这些方面进行综述。

1 亚低温治疗对心脑肺复苏的器官保护

1.1 对脑的保护作用 脑作为机体中耗氧量最大，能量需求最多的器官，对缺血缺氧十分敏感。当大脑缺血超过4～6 min时，便可能发生严重的神经缺陷或永久性损害。许多患者在CPR成功后会遗留脑损伤，这是由于CA后脑血流中断启动了脑损伤机制，而循环恢复后脑组织又经历无复流期、反应性充血期、延迟性低灌注期，其中延迟性低灌注期是脑缺血缺氧损害最重要的阶段[6]。研究证明亚低温治疗对心肺复苏患者有脑保护作用，能改善其神经功能，恢复和减轻其神经系统后遗症[7]。亚低温对于心肺复苏患者脑保护作用如下。

1.1.1 对神经功能的作用 Antonic等[8]研究显示，亚低温可以保护神经元干细胞免受窒息相关因子的损伤，并能避免H2O2诱导的氧化应激损伤及减少葡萄糖代谢和乳酸堆积。亚低温能够通过降低脑损伤后血管通透性[9]及减少血红蛋白泄漏[10]，来减轻脑外伤患者的颅内水肿和降低颅内压，进而明显降低患者的病死率与致残率[11]。曹绪正等[12]通过对大脑中动脉缺血的大鼠模型进行评估比较亚低温组与常温组的神经功能恢复情况，得出亚低温组的神经功能评估低于常温组，证明亚低温对神经元有保护作用。这种保护作用可能通过抑制RIPK-1(receptor interacting protein kinase 1)诱导的细胞坏死性凋亡通路[13]，以及减少β-淀粉样蛋白前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)的生成[14]来实现的。此外,由于亚低温能够增加脑组织对缺血的耐受[15]，认为其能够阻断缺血后的级联反应。

1.1.2 对脑缺血再灌注损伤的作用 缺血再灌注损伤是复苏后患者脑损伤的主要原因，再灌注时可能发生代谢障碍、自由基、钙超载、及细胞凋亡等病理生理过程。已知低温可使机体氧耗代谢率下降，亚低温治疗通过降低患者体温，从而减少脑血流量，进而降低脑的代谢率及耗氧量。研究表明，体温每降低1 ℃，代谢率便随之减少6%～7%[16]。亚低温抑制兴奋性氨基酸和甘油三脂释放，使脑细胞脱离过度兴奋状态，引起中枢抑制作用[17]。Harada等[18]研究发现，低温可以减缓钙离子超载，降低钙离子堆积，以上是通过减弱钙离子的内流速度实现的。再灌注时会产生过多自由基并损害组织与细胞，亚低温被证明在再灌注早期能够明显减少神经细胞及内皮细胞超氧阴离子的生成[19]。在引起脑缺血后神经元损伤的诸多因素中细胞凋亡起重要作用，研究指出亚低温可以通过抑制脑缺血后caspase-3 mRNA转录，及抑制脑组织中细胞凋亡诱导因子(apoptosis inducing factor, AIF)、Fas凋亡基因表达[20]，抑制蛋白激酶c裂解、胞浆细胞色素c释放和caspase-3的裂解[21]，从而减少神经细胞的凋亡，起到神经保护的作用。

1.2 对心肌的保护作用 心脏骤停后综合征是指心脏骤停后自主循环恢复后较长时间严重的缺血再灌注损伤综合征。其发生机制复杂，对心脏损伤严重，表现为心搏骤停后心肌功能障碍，且往往是致死致残的常见原因。心脏骤停后心肌损伤主要是心肌功能异常、低血容量和血管调节损伤，导致血流动力学的不稳定[22]。Bergman等[23]认为亚低温能够降低院外CA患者心率、静脉充盈压，且亚低温期间平均动脉压和心输出量也有所降低。李银平等[24]在研究ROSC后亚低温对室颤后兔心功能的影响中，发现亚低温可以轻度降低心肌舒张功能，且不加重心肌收缩功能障碍，不会引起血流动力学恶化；并且亚低温可以减轻线粒体损伤及抑制细胞凋亡，从而达到对心肌的保护作用。有研究发现，亚低温治疗可以减少心肌梗死面积，减轻心肌缺血和再灌注后的损伤[25]。亚低温能够抑制环氧合酶(COX-2)生成，从而减少自由基的产生，还能够通过抑制8-异前列腺素F2a(8-iso-PGF2a)生成，来减弱氧化应激反应[26]。此外，Li等[27]研究发现在心肺复苏时亚低温治疗能够增强p38γ磷酸化而减弱p38α磷酸化，增强Akt/HspB1互动和调整Akt磷酸化，这些可能是亚低温减少心肌炎性反应、细胞凋亡和线粒体损伤的机制。

1.3 对肺的保护作用 心跳骤停时肺组织缺血缺氧，及复苏后的缺血再灌注损伤发生的炎性反应累及到肺部，可引起急性肺损伤并发展成为急性呼吸窘迫综合征。Tang等[28]研究认为在急性肺损伤中亚低温可能通过抑制Toll样受体2(Toll-like receptors 2, TLR2)表达途径来抑制炎性反应从而达到改善肺功能的作用。在内毒素血症的肺组织中，亚低温能够抑制炎性因子从肺泡巨噬细胞释放和NF-κB活性，防止肺功能受损害[29]。有学者对亚低温在急性呼吸窘迫综合征(adult respiratory distress syndrome, ARDS)中的肺保护作用做了研究，结果显示亚低温在降低机体代谢水平、抑制促炎细胞因子的释放与表达方面有重要作用，并通过以上机制起到减轻肺损伤和肺保护作用[30]。

1.4 对凝血功能的作用 心肺复苏后机体往往存在凝血-纤溶系统功能紊乱，由于缺氧、酸中毒和缺血再灌注损伤等原因导致血管内皮细胞过度激活或损伤，并通过内外源凝血途径是使机体处于高凝状态，同时给微血栓的形成创造了条件。低温能够影响出血凝血平衡，有研究发现，低温能够降低凝血酶活性，延长出血时间，使ROSC后高凝状态转变成低凝状态；低温可使血小板粘附功能受损、促凝血素β2释放消失、活性血小板表面P-选择素表达下降，而且血友病因子(von Willebrand factor ，vWF)与血小板的相互作用也受温度控制[31]。

2 亚低温的治疗方案

2.1 降温方法

2.1.1 非侵入性降温方法 即保持体表完整的无创性降温方法，包括以下几种。

2.1.1.1 冰袋降温法 冰袋降温是临床常用的物理降温方法，通过将冰袋放在前额、腋窝或全身大血管处达到降温的目的。使用冰袋时要注意观察患者局部皮肤颜色和感觉，以免发生冻伤；检查冰袋融化情况、保证冰袋完整。现在人们在传统形状固定的冰袋基础上，进行了改进，研发出盐水冰袋、化学冰袋及中西药复合冰袋等，克服了传统冰袋与皮肤表面接触面积小的问题，延长了冰袋使用时间，减少了冰袋更换次数。但在维持亚低温状态方面，因为无法精确地对温度进行控制，并且不宜长时间使用，故单纯使用冰袋降温是行不通的。

2.1.1.2 冰毯降温法 冰毯降温法指通过冰毯机设定，使患者在4～12 h达到目标亚低温状态。其优点是降温效果好，温度控制方便，且撤除冰毯机后患者体温能够自主恢复[32]。但同时又存在一些如接触面积略小、降温速度慢时间长等缺点，而且冰毯机价格昂贵一些医院无法配备，也不便于院外救治。

2.1.1.3 冷水浸泡或淋浴 冷水浸泡或淋浴可以快速降低体表温度，但其温度难以控制和维持，而且不利于实施进一步救治措施。有学者对使用体外循环水浴致患者亚低温状态做了研究，认为此法对于手术患者和需要连续心电监测的患者不适用[33]。

2.1.1.4 其他非侵入性降温方法 针对头部降温的冰帽降温法，因其明显保护各种脑损伤中脑功能的作用，已被广泛应用于临床。已经研究出一些医用制冷仪及亚低温治疗床垫等用来达到亚低温治疗的医疗设备，能够弥补以上方法的缺点，但仍待进一步临床推广。

2.1.2 侵入性降温方法

2.1.2.1 静脉输注降温 静脉灌注法是一种快速降温法，通过使用4 ℃制冷溶液经静脉注射30 min以上来达到降温的目的[34]。Bernard等[35]研究证明对ROSC昏迷患者快速静脉输注大量(30 ml/kg)冷的(4 ℃)晶体液可以明显将核心温度从35.5 ℃降到33.8 ℃。也有动物实验证明使用静脉滴注4 ℃生理盐水诱导亚低温，效果确切，动物体温波动小且亚低温状态易于维持[36]。但这种方法存在需要输注的速度快、液体量大等问题，或许对机体血流动力学及心肺功能造成威胁，所以还需进一步完善。

2.1.2.2 腹腔灌注降温 廖晓星等[37]使用自行研制的腹腔灌注装置对心肺复苏后兔进行腹腔诱导亚低温实验，研究显示腹腔降温可以迅速降低腹腔温度及鼓膜温度，且可以稳定维持亚低温状态而不会出现过低温，并且不会引起机体水、电解质、酸碱平衡紊乱。但其对腹腔内重要脏器是否有伤害还未知，而且在设备及具体技术方面还需要继续探索。

2.1.2.3 血液滤过降温 刘丹等[38]对重型颅脑损伤患者采用经右侧股静脉或右侧颈内静脉插管经血滤器进行亚低温血液滤过，较常规亚低温疗法更能改善患者预后。黄东健等[39]认为血液滤过通过直接降低血液温度可以迅速降低核心体温，且降温效果好，使用安全，无明显并发症。血液滤过法降温具有降温速度快、并发症少及清除血液中炎性介质等优点，可以减弱损伤后继发的炎性反应。但体温下降会迅速使机体反射产生肌肉颤动，会提高能量代谢并影响呼吸和循环，所以应注意呼吸支持及护理[40]。

2.1.2.4 其他侵入性降温方法 经心、肺、股、颈静脉旁路的体温循环降温法，但由于操作复杂且风险大尚未在临床上开展应用。

2.2 降温时间

2.2.1 起始时间 目前临床研究多在心肺复苏患者恢复ROSC后开始降温。但有学者在动物实验中，将降温时间提前到CA期间ROSC之前，发现经历提前降温动物的生存率和神经恢复结果明显高于ROSC后开始降温动物的相应指标[41]。Markarian等[42]对大鼠脑缺血模型进行起始时间不同的亚低温治疗，结果显示开始降温的时间越早脑梗死的面积越小。由此可见，开始降温时间越早，效果越好，在院前急救心肺复苏之前便可开始降温。

2.2.2 持续时间 关于亚低温对器官保护作用的最佳维持时间，目前尚无统一的标准。因为研究者们在实验中使用的动物种类、疾病模型及检测指标不同，所以得出的结果也有一定差异。Ohta等[43]研究得出持续4 h的亚低温治疗对大脑中动脉闭塞的小鼠起到最明显的脑保护作用。而方媛等[44]实验研究不同亚低温维持时间对大鼠脑缺血后脑损伤的影响，认为亚低温治疗持续1 h以上对减轻脑缺血损伤的效果更明显。在临床上对一般患者使用的持续时间多在12～24 h，然而对于脑水肿患者降温可以持续3～5 d[45]。

综上所述，亚低温治疗可以明显改善复苏患者预后，对其心脑肺等重要器官起保护作用，并且开始降温的时间越早、持续的时间越长这种保护作用就越强。在降温方法上，各种各样降温方法各有利弊，可以针对患者情况及医疗情况选择最适合的方法。而且还无统一的降温持续时间标准，在降温复温的速度、方法等方面还需要继续深入研究。

[1] Guilbert J J. The world health report 2002 - reducing risks, promoting healthy life [J]. Educ health, 2003,16(2):230.

[2] Nordberg P, Taccone F S, Castren M,etal. Design of the PRINCESS trial: pre-hospital resuscitation intra-nasal cooling effectiveness survival study (PRINCESS)[J]. BMC Emerg Med, 2013,13(1):21.

[3] 李燕玲.亚低温治疗对复苏后脑保护作用的研究进展[J].中国急救医学,2010,30(7):647-650.

[4] Hypothermia after Cardiac Arrest Study Group. Mild therapeutic hypothermia to improve the neurologic outcome after cardiac arrest[J]. N Engl J Med, 2002,346(8):549-556.

[5] Bernard S A, Gray T W, Buist M D,etal. Treatment of comatose survivors of out-of-hospital cardiac arrest with induced hypothermia[J]. N Engl J Med,2002,346(8):557-563.

[6] 黄子通,符 岳.心搏骤停后脑缺血缺氧损害与脑复苏[J].中华急诊医学杂志,2006,15(1):93-94.

[7] 曾红科,邓医宇.心肺复苏后亚低温脑保护治疗[J].中华急诊医学杂志,2011,20(12):1353-1354.

[8] Antonic A, Dottori M , Leung J,etal. Hypothermia protects human neurons[J]. Int J Stroke, 2014,9(5):544-552.

[9] Zeiner A, Holzer M, Sterz F,etal. Mild resuscitative hypothermia to improve neuro-logical outcome after cardiac arrest. A clinical feasibility trial. Hypothermia After Cardiac Arrest (HACA) Study Group[J]. Stroke， 2000，31(1):86-94.

[10] Soleimanpour H, Rahmani F, Golzari S E,etal. Main complications of mild induced hypothermia after cardiac arrest: a review article[J]. J Cardiovasc Thorac Res， 2014，6(1):1-8.

[11] Davies A R. Hypothermia improves outcome from traumatic brain injury[J]. Crit Care Resusc, 2005,7(3):238-243.

[12] 曹绪政,苏志强,徐建民,等.局部亚低温对大鼠脑梗死体积和神经功能及血清神经元特异性烯醇化酶的影响[J].中华物理医学与康复杂志,2003,25(5):260-262.

[13] 张海博,程世翔,张 赛,等.亚低温对颅脑创伤后受体相互作用蛋白激酶-1表达影响的实验研究[J].中华神经外科杂志,2014,30(1):75-79.

[14] 令狐海瑞,程世翔,涂 悦,等.亚低温干预对颅脑创伤大鼠β-淀粉样蛋白前体蛋白表达的影响[J].中国中西医结合急救杂志,2013,16(2):75-78.

[15] Kirkland L L. Protecting both heart and brain: a noble goal for a noble gas[J]. Crit Care Med，2013，41(9):2228-2229.

[16] Rosomoff H , Holaday D A . Cerebral blood flow and cerebral oxygen consumption during hypothermia[J]. Am J Physiol, 1954,179(1):85-88.

[17] Huang F P, Zhou L f ,Yang G Y. Effects of mild hypothermia on the release of regional glutamate and glycine during extended transient focal cerebral ischemia in rats[J]. Neurochem Res,1998,23(7):991-996.

[18] Harada K, Maekawa T, Tsuruta R,etal. Hypothermia inhibits translocation of CaM kinase II and PKC-alpha, beta, gamma isoforms and fodrin proteolysis in rat brain synaptosome during ischemia-reperfusion[J]. J Neurosci Res, 2002,67(5):664-669.

[19] Maier C M, Sun G H , Cheng D,etal. Effects of mild hypothermia on superoxide anion production, superoxide dismutase expression, and activity following transient focal cerebral ischemia[J]. Neurobiol Dis,2002,11(1):28-42.

[20] 刘 洁,刘安雷,刘业成,等.亚低温对复苏后大鼠脑细胞凋亡相关因子的影响[J].协和医学杂志,2013,4(3):269-274.

[21] Suh G J, Kwon W Y, Kim K S,etal. Prolonged therapeutic hypothermia is more effective in attenuating brain apoptosis in a Swine cardiac arrest model[J]. Crit Care Med,2014,42(2):132-142.

[22] Gopalkrishna V, Patil Pr, Patil G P,etal. Circulation of multiple enterovirus serotypes causing hand, foot and mouth disease in India[J]. J Med Microbiol,2012,61(3):420-425.

[23] Bergman R, Braber A ,Adriaanse M A,etal. Haemodynamic consequences of mild therapeutic hypothermia after cardiac arrest[J]. Eur J Anaesthesiul, 2010,27(4):383-387.

[24] 李银平,泰 俭,范振兴,等.自主循环恢复后轻度低温对心室纤颤兔心功能和心肌结构的影响[J].中国危重病急救医学,2011,23(12):743-748.

[25] Koreny M, Sterz F ,Uray T,etal. Effect of cooling after human cardiac arrest on myocardial infarct size[J]. Resuscitation, 2009,80(1):56-60.

[26] 曹 雯,李培杰,张立平,等.亚低温疗法对复苏后家兔心肌的保护作用[J].中华急诊医学杂志,2012,21(6):622-625.

[27] Li J, Beiser D G ,Wang H,etal. Therapeutic hypothermia cardioprotection in murine hemorrhagic shock/resuscitation differentially affects p38alpha/p38gamma, Akt, and HspB1[J]. J Trauma, 2011,71(5):1262-1270.

[28] Tang Z H, Hu J T, Lu Z C,etal. Effect of mild hypothermia on the expression of toll-like receptor 2 in lung tissues with experimental acute lung injury[J]. Heart Lung Circ, 2014, 23(12):1202-7.

[29] Lim C M, Kim E K, Koh Y,etal. Hypothermia inhibits cytokine release of alveolar macrophage and activation of nuclear factor kappaB in endotoxemic lung[J]. Intensive Care Med, 2004,30(8):1638-1644.

[30] Sarcia P J, Scumpia P O, Moldawer L L,etal. Hypothermia induces interleukin-10 and attenuates injury in the lungs of endotoxemic rats[J]. Shock, 2003,20(1):41-45.

[31] 魏红艳,胡春林,李 欣,等.亚低温对兔心肺复苏后凝血及脑微循环的影响[J].中华急诊医学杂志,2011,20(3):259-263.

[32] 崔 琰.护理学基础[M].北京:人民卫生出版社,2001:156-162.

[33] Horan M, Ichiba S, Firmin R K. A pilot investigation of mild hypothermia in neonates receiving extracorporeal membrane oxygenation ECMO[J]. J Pediatr, 2004,144(3):301-308.

[34] 王 虎,梁恩和.一种新型的亚低温治疗方法——血管内降温[J].中华神经外科杂志,2012,28(1):104-106.

[35] Bernard S, Buist M, Monteiro O,etal. Induced hypothermia using large volume, ice-cold intravenous fluid in comatose survivors of out-of-hospital cardiac arrest: a preliminary report[J]. Resuscitation, 2003,56(1):9-13.

[36] 梅炳银,李 涛,毛李征,等.静脉滴注低温生理盐水降温对家兔的影响[J].卒中与神经疾病,2003,10(1):24-26.

[37] 廖晓星,胡春林,文 洁,等.兔心肺复苏后经腹腔诱导亚低温的研究[J].中华急诊医学杂志,2010,19(1):16-20.

[38] 刘 丹,丁 红,徐艳艳.亚低温血液滤过对重症脑损伤脑血流动力学的影响[J].中国康复理论与实践,2012,18(2):111-113.

[39] 黄东健,徐如祥,瞿文军,等.血液滤过用于亚低温治疗脑损伤的动物实验[J].中华神经医学杂志,2005,4(8):790-793.

[40] 蒋海蓉,严振球.目前亚低温降温方式的研究进展[J].临床军医杂志,2006,34(5):626-628.

[41] Nozari A, Safar P , Stezoski S W,etal. Critical time window for intra-arrest cooling with cold saline flush in a dog model of cardiopulmonary resuscitation[J]. Circulation,2006,113(23):2690-2696.

[42] Markarian G Z, Lee J H ,Stein D J,etal. Mild hypothermia: therapeutic window after experimental cerebral ischemia[J]. Neurosurgery, 1996,38(3):542-550.

[43] Ohta H, Terao Y ,Shintani Y,etal. Therapeutic time window of post-ischemic mild hypothermia and the gene expression associated with the neuroprotection in rat focal cerebral ischemia[J]. Neurosci Res, 2007,57(3):422-433.

[44] 方 瑗,张 洪,梅元武,等.亚低温持续不同时间对缺血脑组织中氨基酸和单胺类递质含量的影响[J].中国神经免疫学和神经病学杂志,2004,11(4):213-216.

[45] 夏永勤,徐如祥,王向宇.亚低温对重型颅脑损伤后脑水肿的影响[J].第一军医大学学报,2000,20(6):493-498.

(2014-11-24收稿 2015-02-02修回)

(责任编辑 郭 晓)

Progress of therapeutic mechanism and scheme of mild hypothermia in cardiac pulmonary cerebral resuscitation

YAOFuhui1andLIMin2.

1.DepartmentofGraduateSchool,HainanMedicalCollege,Haikou570100,China; 2.DepartmentofEmergency,People’sHospitalofHainanProvince,Haikou570311,China

LIMin,E-mail:limin54570897@126.com

Mild hypothermia therapy has more and more importance in clinical work, and it is recognized as a better protection method for vital organs such as heart, brain and lung, and has showed more and more important clinical status recent years. Although the therapeutic mechanisms and implementation of mild hypothermia in CPCR is one research focus with comparatively more research findings being reported, there are lacking of unified understanding and standards in this regards, which cause no horizontal comparison between clinical findings. This article gives an overview of therapeutic mechanisms and implementation of mild hypothermia in CPCR.

mild hypothermia; cardio-pulmonary-cerebral resuscitation; mechanism; progress

10.13919/j.issn.2095-6274.2015.03.014

2013年海南省卫生厅医学科研课题 (琼卫2013资助-024号)

姚富会，硕士研究生在读，E-mail：xiancaitage@163.com

1.570100 海口，海南医学院研究生院；2.570311 海口，海南省人民医院急诊科

黎 敏，E-mail：limin54570897@126.com

R454.5