艾滋病为何很难治愈？

刘宁宁

澳大利亚莫纳什大学传染病系负责人沙龙·列文（Sharon Lewin）等人在2014年7月4日的英国《柳叶刀》杂志上发表文章称，在过去10年里科学家们在开发艾滋病疗法和预防手段上取得了很大进步，但是截至目前为止依然没有治愈艾滋病的疗法以及预防艾滋病的疫苗诞生。当然，由于新型干预疗法的相继开发，艾滋病病毒（HIV）感染者的寿命得到了极大延长，新感染者的数量由2002年的330万人降低到了2012年的230万人，全球艾滋病相关的死亡人数在2005年时达到了巅峰，为230万人，但到2012年降低到了160万人。

2008年，加拿大英属哥伦比亚省卓越中心的罗伯特·霍格（Robert Hogg）等人在英国《柳叶刀》杂志上发表的一项研究结果就显示，那些在患病早期就开始治疗的HIV感染者和艾滋病病人预期寿命可长达70.4岁。但是，如果要达到与正常人一样的寿命，HIV感染者和艾滋病病人就需要终生服药。

“密西西比婴儿”的HIV复活

2013年3月3日，美国约翰斯·霍普金斯儿童医疗中心、密西西比大学等机构的研究人员在美国亚特兰大举行的“2013年逆转录病毒与机会性感染大会”上发表报告称，他们在两年前选取一名通过母婴传播感染HIV的女婴作为治疗对象，在该婴儿出生30小时后对其进行组合式抗逆转录病毒药物治疗。在女婴出生29天后，其体内的HIV已经检测不到。研究人员随后又对其进行了18个月的抗逆转录病毒药物治疗，在停止治疗10个月后发现，女婴体内的HIV抗体仍为阴性，常规血液检测未发现HIV存在。

这名婴儿被称为“密西西比婴儿”。根据“密西西比婴儿”这一病例，研究人员得出结论，“对新生儿进行抗逆转录病毒药物治疗后可以阻止体内藏匿的HIV感染宿主细胞，该疗法能够清除、抑制HIV，在非终生治疗的情况下实现‘功能性治愈”。

然而，在“密西西比婴儿”还差2个月就要满4岁时，美国艾滋病专家和卫生官员于2014年7月10日宣布，曾被认为“治愈”的“密西西比婴儿”在停药两年多后体内再次检测出HIV。

艾滋病专家和临床医生并不知道是什么原因导致了HIV在小女孩体内再次复苏。在“密西西比婴儿”被宣布功能性治愈后，每6～8周会对她进行一次HIV检测。2014年7月初，这名女童在例行检查时在体内检测出HIV，此后复查又证实了这一结果。检测还表明，她体内的CD4+T免疫细胞水平在下降，而HIV抗体数量在增加。这说明HIV正在她体内积极复制。

此事最值得关注的是，女童体内的HIV基因序列与两年前采自其母亲的HIV的基因序列相匹配。这说明女童的HIV来自其母亲，源头没有变化，也因此说明HIV隐藏的时间极其长久，而且目前的抗御艾滋病的药物并不能完全杀灭HIV。这也意味着，人类靠药物治愈艾滋病的目标只达到了一半。因为，停药之后，HIV就会复活。因此，HIV感染者和艾滋病病人需要终生服药。

密西西比大学医学中心的儿科艾滋病专家盖伊（Hannah Gay）在“密西西比婴儿”出生30个小时后就对其使用了3种大剂量的抗逆转录病毒药物治疗，现在盖伊不得不再对“密西西比婴儿”重新进行抗逆转录病毒药物治疗。对小女孩重启治疗3天后，其体内的HIV含量下降了5倍，说明她对治疗反应良好。

现在，留给研究人员和医生的有两大疑问：一是HIV藏身在人体内的什么地方，二是为何HIV能耐受药物和免疫系统的攻击。这两个问题很可能是联系在一起的。只有这两个问题得到解答，才有可能向征服艾滋病的最终目标进一步迈进。

HIV藏身何处？

过去研究人员推测，HIV可能会在人体的内脏和脑部找到藏身之处。现在，位于美国波士顿贝思以色列女执事医疗中心（BIDMC）和美国军方艾滋病研究项目的研究人员组成的一个研究小组对患艾滋病的猕猴进行研究发现，猕猴直肠内感染猴免疫缺陷病毒（SIV）之后，就建立了早期的病毒储存库，而且这个病毒储存库的建立是在SIV可以在血液中检查出来之前。

研究人员认为，HIV感染人后也会产生相同的情况，即进入人体的HIV会形成一种病毒休眠体，并躲在肠道中的病毒储存库内，一旦外部环境适宜，例如，没有药物的进攻和抑制，这种病毒休眠体就会源源不断产生新的HIV。而且，这种病毒休眠体的形成甚至早于HIV可被检测到的时间。这说明，人的肠道是HIV一进入人体就首选的病毒储存库之一。研究的参与者之一、波士顿贝斯以色列女执事医疗中心的巴鲁奇指出，不幸的是，临床检查显示，“密西西比婴儿”感染的HIV与猴子的病毒版本来源一致，因此，这能解释为何“密西西比婴儿”体内的HIV会复活，因为它们在进入“密西西比婴儿”体内后就有相当多的病毒躲藏了起来，并建立了病毒储存库。

研究人员分别在猕猴直肠内感染SIV后的第3、7、10和14天启动了抑制SIV的抗逆转录病毒药物治疗。感染后第3天接受治疗的猕猴血液中未显示出任何病毒迹象，也没有产生任何对SIV的特异性免疫反应。然而在抗逆转录病毒药物治疗6个月并终止治疗后，所有猕猴体内都发现了SIV的复苏。因此，研究人员确信，在猕猴感染SIV的最初几天内，血液中能够检测到病毒之前，猕猴的肠道或其他组织中就已建立了病毒储存库。

不过，这个研究也证明，较早接受抗逆转录病毒药物治疗的猴子体内病毒复制较慢。这提示，对HIV感染者和艾滋病病人治疗时，虽然抗逆转录病毒药物能够抑制HIV在血液中的活动，而且可以在一定程度显著减缓并限制HIV的藏身地，但并非一劳永逸。虽然药物治疗不能根除HIV，但早期治疗还是能够减少潜伏病毒的数量。而且，如果感染者接受了早期治疗，在未来根治方案出现时，他们也会更容易被治愈。

从这些情况看，治疗艾滋病需要多种手段并举。例如，需要早期使用抗逆转录病毒药物治疗，越早越好，同时要延长抗逆转录病毒药物治疗的时间，还要找到其他可能的干预病毒储存库激活的措施。endprint

HIV如何躲避免疫系统攻击？

HIV躲避药物的攻击与躲避机体免疫系统的攻击有相似之处，因此，研究HIV如何躲避免疫系统的攻击有助于研发新的有效的抗HIV药物，反之，研究HIV如何躲避药物的攻击也有助于唤醒和增强人体的免疫系统以清除HIV。

人体的免疫系统不能清除HIV一直让研究人员困惑不已，其中最大的责任在于免疫系统中的CD8+T细胞，这种细胞能保护人免受癌症和病毒的侵扰，也包括HIV的攻击。现在，瑞典卡罗林斯卡医学院的研究人员发现，CD8+T细胞不能发力杀死HIV是因为人体的整个免疫系统还不能启动CD8+T细胞来杀死感染HIV的细胞，因为HIV不是单独寄宿于人体，而是寄存于人体免疫系统中另一种重要的CD4+T细胞，HIV通过损伤CD4+T细胞的细胞膜、干扰细胞自身蛋白的合成而直接杀伤CD4+T细胞。因此，人体免疫系统要杀灭HIV，就要连同消灭被HIV寄生的CD4+T细胞。

但是，卡罗林斯卡医学院的研究人员对在卡罗林斯卡大学医院和斯德哥尔摩南部总医院性健康诊所进行治疗的64名HIV感染者进行研究时发现，他们中的绝大多数人的CD8+T细胞的靶向功能缺失或减弱，不能瞄准被HIV感染的细胞进行清除。原因在于，人体免疫系统中有两个重要的“智能钥匙”不能有效引导CD8+T细胞瞄准被HIV感染的T细胞。这两种智能钥匙是两个非常重要的转录因子T-bet和Eomes，正常情况下它们能够正确指导CD8+T细胞对抗特定的疾病。T-bet负责诱导CD8+T细胞的分化成熟，Eomes更多的是监管作用，主要是针对感染建立一种记忆联系。

2012年，美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员在一项研究中发现，免疫系统中有两种不同类型的病毒特异性CD8+T细胞。一种表达高水平的T-bet蛋白，另一种表达高水平的Eomes蛋白，这两种细胞协同作用控制病毒，如丙型肝炎病毒和HIV的感染。而且，这两种细胞亚群往往将自身局限在感染动物的不同解剖部位。T-bet阳性细胞存在于血液和脾脏中，而Eomes阳性细胞存在于肝脏、骨髓和肠道中。

现在，卡罗林斯卡医学院的研究人员发现，在CD8+T细胞接近被HIV感染的T细胞并加以清除时，存在T-bet量表达低，但有监管作用的Eomes却会增强表达的现象。这就导致CD8+T细胞不能够正常发育并且会抑制它们杀死被HIV感染的T细胞的能力。

这就决定了艾滋病、丙型肝炎和疟疾等疾病的特点，人们染上这类疾病时，身体的免疫系统与病原体基本上会长期处于一种僵持的对抗状态，任何一方都无法获得优势。随着时间的推移，免疫细胞被耗尽，免疫系统崩溃，最终病原体会占据优势。这也是为何艾滋病难以被治愈的原因。

【责任编辑】张田勘endprint