重症急性胰腺炎相关肾损伤的发病机制及治疗进展

罗刚 杨旭830000新疆医科大学第五附属医院普外科

重症急性胰腺炎相关肾损伤的发病机制及治疗进展

罗刚 杨旭
830000新疆医科大学第五附属医院普外科

重症急性胰腺炎(SAP)是由多种原因引起的胰酶激活和胰腺组织的自身消化为主要特征的伴或不伴其他器官功能改变的急腹症。其中，急性肾衰竭(Acute renal failure，ARF)是导致SAP患者死亡的重要原因之一。由于该病的发病机制尚未完全阐明，治疗方法有待进一步探索。本文就近年来SAP相关肾功能损害的发病机制及治疗进展进行综述。

重症急性胰腺炎；肾损伤；治疗

重症急性胰腺炎(SAP)是临床常见的急腹症之一，可发生于任何年龄，其常并发全身炎性反应综合征(SIRS)及多器官功能障碍综合征(MODS)，病情凶险，病死率高。其中肾功能损害的发生率仅次于肺功能损害，有文献报道SAP合并急性肾损伤患者死亡率呈10倍增加(7%～74.7%)[1]。急性肾衰竭(ARF)是SAP的独立死亡因素。认识SAP相关肾损伤的发病机制，特别是临床工作中早期及时地干预对降低SAP死亡率有重要意义。

SAP相关肾损伤发病机制

肾脏血流动力学异常及微循环障碍：一般认为SAP相关性肾损伤的发生与肾脏有效循环血量不足、肾脏血流动力学改变及微循环障碍有关，其中肾素-血管紧张素系统的激活，使肾内血管强烈收缩影响肾脏血流动力学。同时，胰酶的激活引起大量炎性介质、氧自由基等的释放能够引起凝血机制异常，使体内凝血及纤溶系统失衡而出现高凝状态促使微循环血栓形成，造成肾脏缺血与缺血再灌注损伤。Kamei K等研究表明肾脏缺血-再灌注损伤引起的肾脏损伤在急性胰腺炎发生发展中起着重要作用[2]。

炎性介质及细胞因子的作用：①肿瘤坏死因子：TNF-α是SAP最早出现的重要的细胞因子，在SAP的发展过程中起着始动因子的作用。在实验性SAP时肾组织TNF-α mRNA表达水平明显升高，提示肾脏组织TNF-α在SAP合并急性肾损伤的发病机制中起重要作用[3]。Mangione F等研究证实[4]，TNF-α可以促进内皮素-1的合成引起血栓形成，加重肾缺血，导致肾损伤。有研究表明机体免疫炎性反应与血清TNF-α等的水平关系密切，SAP早期这些因子水平高低可以预示病情的严重程度及预后。②磷脂酶A2：PLA2是一种重要的炎性介质，PLA2的活化可以改变细胞膜及线粒体膜的通透性，造成各种组织缺血性损伤。PLA2在体内水解肾小管上皮细胞膜，释放游离脂肪酸及可溶性卵磷脂。研究显示更高水平的非活化脂蛋白相关的PLA2与肾功能下降速率密切相关[5]。③血小板活化因子：PAF是白细胞、血小板和微血管内皮细胞及肝、肺、肾等器官产生的强效生物活性磷脂，具有生理和病理的双重作用。有动物实验证明PAF能够明显减少肾脏血流量[6]，使肾小球滤过率下降，激活PAF受体能够加剧炎症，促进肾脏纤维化，造成肾脏功能损害。④内毒素：内毒素是细胞壁中脂多糖的组成成分，在多脏器损伤的进展中起着重要的作用。内毒素和ET-1与SAP患者并发急性肾损伤关系密切[7]。内毒素又是内皮素最强烈的刺激剂，能够诱导ET-1表达量增加，导致体内ET-1水平升高，使中小动脉强烈收缩，尤其是肾脏动静脉，从而降低肾血流灌注，引发肾小球缺血坏死及功能障碍，最终导致SAP患者并发AKI。⑤氧自由基：氧自由基是具有高度化学反应活性的含氧基团，氧自由基的过氧化杀伤，主要是破坏细胞膜的结构和功能，破坏线粒体、溶酶体，使细胞自溶。Tang QQ等研究表明氧自由基及其引发的脂质过氧化反应参与了SAP时肾损害的全过程[8]。

急性腹腔间隔室综合征：由腹腔内高压(IAH)导致的ACS是ARF的重要病因。IAH可以影响肾脏血运加重肾损伤。腹内压(IAP)的升高不仅可压迫腹腔内血管，引起微循环障碍，而且压力可传导至胸腔影响胸腔容积，可减少心输出量，使中心静脉压和肺动脉闭塞压升高，胸壁顺应性降低，肺膨胀不全导致缺血缺氧，形成恶性循环。

腹腔炎性渗液：SAP时腹腔渗出液含有大量炎性因子、毒素、活化物质等，这些有毒物质可通过腹膜吸收进入血液循环，对全身脏器有很大毒性。SAP时产生大量腹水，使机体的有效循环血量下降，进而使肾脏的血供严重不足，加重肾损伤。有研究发现，胰腺炎相关性腹水可以导致培养的肾小管细胞凋亡且具有剂量和时间依赖性，提示腹水中存在可导致肾脏损伤的有害物质。

SAP合并肾损伤的治疗

SAP合并肾损伤的治疗主要包括4个方面：①SAP的治疗；②IAH及ACS的治疗；③肾脏功能的支持治疗；④连续肾替代治疗。

补液：SAP病程早期，胰外器官损害的严重性及其在临床治疗中的重要性远远超出胰腺病变本身。SIRS导致全身毛细血管渗漏(SCL)，造成机体严重的液体分布异常和容量复苏过程中的液体正平衡即液体扣押现象，成为SAP早期基础治疗的重点[9]。补液的种类除晶体胶体外还包括维生素及微量元素。补液速度及量应根据患者生命体征、心功能、红细胞压积、尿量[一般维持在0.5 mL/(kg·h)]综合考虑，目的是维持组织充分的灌注包括肾脏灌注。目前，容量复苏过程中选择何种液体，何种复苏终点，以及何时输血都没有恰当的答案。唯一能肯定的是早期恰当的液体复苏可以改善预后。

纠正内环境紊乱及营养支持：SAP的发生发展通常伴随严重的机体内环境紊乱。在SAP药物等治疗的同时应严密监测血常规、生化、凝血、离子、血气等指标，及时纠正水电解质紊乱。同时由于SAP患者处于应激及高分解代谢状态，机体蛋白质分解大于合成，合并急性肾功能不全时更应重视营养支持。目前国内指南对于SAP的营养支持倾向于早期肠内营养，其优点是显而易见的，能够促进肠功能的恢复，维护肠黏膜屏障，改善门脉循环，促进蛋白质的合成，但是对于早期的界定目前尚没有统一标准。在排除肠梗阻、消化道出血、心肺功能不全等疾病后，合理评估患者营养状况，根据患者的实际情况制定营养需要量和个体化营养补充方案。

ACS的处理：目前认为IAP的测定是诊断ACS的重要指标，有直接法和间接法等多种方法，连续膀胱内压监测法是早期发现IAH的“金标准”[9]。膀胱内压的测定与IAP的测定有强烈的相关性[10]，而且该方法操作简单、费用低、安全性高、不增加导管相关性尿路感染风险。2013年WSACS(The World Society of the Abdominal Compartment Syndrome)管理共识推荐对于有任何已知IAH/ACS危险因素的危重或受伤患者都应测定IAP[11]，证据等级1C。同时根据现有研究已知IAH的发生与患病率及死亡率密切相关，但是治疗或预防IAH能否改善患者预后仍不确定，WSACS共识推荐在一些容易忽视IAP的危重患者中应为避免持续IAH的发生做出相应的努力或对策。非外科处理主要有改善腹壁顺应性，增加胃肠道排泄；降低胃肠道压力；引流腹腔内液体、脓肿或血液；脓毒血症的治疗，最大限度降低毛细血管渗漏。外科手术的治疗强调尽可能以简化的手术入路解决诸如出血、感染、代谢紊乱等问题，以降低手术创伤。尽管其不能证明能改善患者长期预后或者降低死亡率，但是不排除个案的可能。若患者明确存在ACS，则应在保证患者生命体征平稳情况下尽早行剖腹减压，及时的手术干预往往可以逆转ACS引起的AKI。

腹膜透析(Peritoneal dialysis，PD)是临床上纠正体内酸碱平衡紊乱的常用方法。林军等采用前瞻性随机对照研究观察PD和连续性血液净化(CBP)治疗ASP患者的疗效及效价比发现PD与CBP均能有效清除患者体内的各种炎性介质[12]，稳定内环境，均是治疗SAP的有效方法，二者治疗患者的存活率无差异，不决定患者预后，但PD能短期有效清除患者腹腔内和循环中的各种炎性介质，能较快阻止这些物质对组织器官功能的损害，因而能较快稳定病情，治疗时间短、费用低，是一种简单、经济、实用的方法。同时PD对血管功能不稳定及血路建立不便的儿童和老人是首选方法。

连续肾替代治疗(CRRT)：自1977年Kramer开展连续性静脉-静脉血液滤过(CVVH)技术以来，CRRT正以不断增长的速度在全世界范围内应用。目前CRRT治疗应用没有公认统一的标准，另外，临床证据多来源于观察性研究，均只是建议在危重症合并肾功能损害的患者应早期应用CRRT，同时有研究证明与间断血透模式相比CRRT能够提升肾脏功能恢复的可能性，但是各中心研究的结论有相互矛盾的地方[13]。Inneke De laet等回顾性分析低效延时每天透析和连续静脉血液透析治疗急性肾衰竭和心源性或非心源性肺水肿发现净超滤能够降低血管外 肺 水 指数(Extravascular lung water index，EVLWI)和全心舒张末期指数(The global end-diastolic volume index，GEDVI)而不过分降低心脏前负荷[14]，同时也能降低患者IAP。这对基于EVLWI和GEDVI为目标指导临床血液滤过有重要意义。Guntars Pupelis等回顾性分析低流量CVVH在SAP患者中应用，得出早期应用CVVH可促进负面液体平衡[15]，减少SAP患者IAH的发生并且不增加感染率和死亡率，还可能减少患者住院时间。目前仍没有充分的依据来确定进行CRRT的适宜时机。2013 WSACS共识不推荐在完成急性液体复苏和刺激因素已得到解决的血流动力学稳定的IAH患者中使用肾脏替代治疗。Liao YJ等研究显示在CRRT治疗中枸橼酸盐抗凝剂在减少出血风险方面优于普通肝素并且能够延长患者寿命[16]，但是更容易导致代谢紊乱，在降低死亡率方面的优势还有待证明。采用CRRT防治SAP的肾功能障碍是一种积极有效的治疗措施，但其临床运用的循证证据尚不充分，大规模前瞻性的研究及基础研究均有待进一步深入。

结语

总之，急性肾损伤是SAP常见的并发症，临床预后较差，是多种因素导致的结果，在SAP发展中，这些因素相互交叉作用，通过不同途径介导了SAP的发生发展。早期识别SAP相关肾损伤，阻止其他严重并发症的发生，如脓毒性休克、IAH及ACS、MODS等。通过对其机制的研究可以让我们对其有更加深入的认识，并在临床工作中尽早采取防治措施，有助于减少SAP相关肾损害的发生，降低死亡率。

[1]Nadezda Petejova,Arnost Martinek.Acute kidney injury following acute pancreatitis:A review[J].Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub,2013,157(2): 105-113.

[2]Kamei K,et al.Role of triggering receptor expressed on myel oid cells-1 in ecperimental severe acute pancreatitis[J].J Hepantobiliary pancreat Sci,2010,17(3):305-312.

[3]刘畅,唐建伟.肿瘤坏死因子在大鼠重症急性胰腺炎并发肾损伤时的表达变化[J].中华实验外科杂志,2013,30(1).

[4]Mangione F,Calcaterra V.Renal blood flow redistribution during acute kidney jinjury[J]. Am J Kidney Dis,2010,56(4):785-787.

[5]Carmen A Peralta,Katz R,Shlipak M,et al. Kidney Function Decline in the Elderly:Impact of Lipoprotein-Associated Phospholipase A2[J].Am J Nephrol,2011,34(6): 512-518.

[6]Correa-Costa M1,Andrade-Oliveira V,Braga TT,et al.Activation of platelet-activating factor receptor exacerbates renal inflammation and promotes fibrosis[J].Laboratory Investigation,2014,94(4):455-466.

[7]黄华兰,聂鑫,吴斌,等.内毒素和内皮素-1与急性胰腺炎患者并发急性肾损伤的关系[J].世界华人消化杂志,2013,21(16): 1549-1553.

[8]Tang QQ,Su SY,Fang MY.Zinc Supplement Modulates Oxidative Stress and Antioxidant Values in Rats with Severe Acute Pancreatitis[J].Biol Trace Elem Res,2014,159(1-3): 320-324.

[9]王春友,赵玉沛.重症急性胰腺炎诊治进展及国内外指南解读[J].中华外科杂志,2013, 51(3):198-200.

[10]李开龙.腹腔间隔室综合征与急性肾损伤[J].中华临床医师杂志(电子版),2012,6(15): 4170-4172.

[11]Kirkpatrick AW,et al.Intra-abdominal hyper-tension and the abdominal compartment syndrome:updated consensus de-finitions and clinical practice guidelines from the World Society of the Abdominal Compartment Syndrome[J].Intensive Care Med,2013, 39:1190-1206.

[12]林军,单红卫,叶剑鸿.不同血液净化方法治疗重症急性胰腺炎的比较研究[J].中国急救医学,2013,33(7):618-621.

[13]Schneider AG1,et al.Effects of renal replacement therapy on renal recovery after acute kidney injury[J].Nephron Clin Pract,2014, 127(1-4):35-41.

[14]Inneke De laet,et al.Renal replacement therapy with net fluid removal lowers intra-abdominal pressure and volumetric indices in critically ill patients[J].Annals of Intensive Care 2012,2(Suppl 1):S20.

[15]Pupelis,et al.Early continuous veno-venous haemofiltration in the management of severe acute pancreatitis complicated with intra-abdominal hypertension:retrospective review of 10 years’experi-ence[J].Annals of Intensive Care,2012,2(Suppl 1):S21.

[16]Liao YJ,et al.Citrate versus unfractionated heparin for anticoagulation in continuous renal replacement therapy[J].Chinese Medical Journal,2013,126(7):1344-1349.

Pathogenesis and treatment progress of associated renal injury in severe acute pancreatitis

Luo Gang,Yang Xu
Department of General Surgery,the Fifth Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University 830000

Severe acute pancreatitis(SAP)is a acute abdomen caused by a variety of reasons.Its major characteristic is pancreatic enzyme activation and digestion of pancreatic tissue itself.It is with or without other organ function change.Among them,acute renal failure(acute renal failure,ARF)is one of the important causes of death in SAP patients.Because the pathogenesis of the disease has not been fully elucidated,the treatment methods need further exploration.In this paper,the author reviews the pathogenesis and treatment progress of associated renal function injury in severe acute pancreatitis in recent years.

Severe acute pancreatitis;Renal injury;Treatment

10.3969/j.issn.1007-614x.2015.8.3