绝经前乳癌的辅助内分泌治疗—SERMs

作者单位：1 510220中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤医学部2 510260广州医学院第二附属医院乳腺外科



绝经前乳癌的辅助内分泌治疗—SERMs

顾 然1杨雅平1贾海霞2胡 越1刘凤桃1苏逢锡1

作者单位：1 510220中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤医学部2 510260广州医学院第二附属医院乳腺外科

【摘要】他莫昔芬在绝经前乳癌辅助内分泌治疗中仍占主导地位。本文回顾他莫昔芬在乳癌患者中的应用和存在的问题，关注托瑞米芬在绝经前乳癌患者辅助内分泌治疗中的新进展，并对比两者的疗效和安全性。

【关键词】绝经前；乳癌；受体阳性；他莫昔芬；托瑞米芬；雌激素受体调节剂

他莫昔芬、卵巢抑制、化疗（这里是指化疗导致闭经间接发挥的内分泌治疗功效）在绝经前乳癌患者内分泌治疗中都占重要地位。2009年St Gallen国际专家组共识认为：他莫昔芬或他莫昔芬+卵巢功能抑制治疗5年都是绝经前乳癌的标准辅助内分泌治疗方法［1］。本文以他莫昔芬在乳癌中的应用史和存在的问题为依据，探讨他莫昔芬和托瑞米芬这两种药物在绝经前乳癌辅助内分泌治疗中的选择应用。

1　他莫昔芬

他莫昔芬的药理作用有雌激素作用、抗雌激素作用、生精和促排卵作用、抗肿瘤作用等等。最早用于治疗不孕症，它能刺激睾丸Leydig细胞产生精子和促进卵泡发育、成熟、排卵和黄体形成；还可与乳腺、子宫内膜和卵巢恶性肿瘤细胞的雌激素受体结合，有效地抑制肿瘤生长。近年来主要广泛用于女性排卵障碍、黄体功能不足、乳腺疾病、妇科恶性肿瘤和男性特发性精子减少症等方面的治疗。另外，他莫西芬还有抗真菌功效等等。

他莫昔芬最早应用于乳癌始于1971年，Cole等人将其用于治疗晚期乳癌并取得很好疗效。接下来的大量临床试验也都证实了他莫昔芬在晚期、转移性乳癌患者中姑息治疗的有效性。他莫昔芬在转移性乳癌中疗效得到肯定之后，人们开始研究其在辅助治疗中的作用。结果表明，他莫西芬可以用于各个年龄、分期的乳癌。另外，他莫西芬还可以预防高危人群乳癌的发生［2］。

对于绝经前乳癌，1998年以前，单用他莫西芬被认为疗效不足。1998年，早期乳癌试验合作组总结发现，绝经前受体阳性乳癌接受他莫昔芬治疗明确获益，无论是否接受化疗。至2005年，世界上大部分地区已将受体阳性绝经前患者化疗后加用他莫西芬治疗作为临床常用策略。然而，随着近几年AIs在绝经后乳癌中的疗效得到进一步证实，绝经前患者虽然没有他莫西芬的使用禁忌症，有些医生总是会建议她们采取卵巢抑制+芳香化酶抑制剂的方法治疗，其实对于绝经前这类患者来说，前者疗效是否更好尚无定论，并且存在卵巢抑制不彻底的弊端［3］。AIs会有助于卵巢功能的恢复，所以应用时需要连续监测卵巢功能，而当血浆中雌激素处于较低水平时，现有的检测其含量的免疫方法还不够精确，特别是对于服用依西美坦的患者，由于在测定时代谢产物的干扰，检测结果总是偏高一些。虽然还有一些基于质量光谱学理论的检测方法，但价格昂贵，出结果太慢，而且对于极低的雌激素水平检测灵敏度也不高。所以，对绝经前患者，他莫西芬当前仍不失为标准的治疗方法。

他莫西芬对绝经后乳癌患者会发挥的一些类雌激素作用可以防止骨成分丢失从而保护腰椎、降低循环中胆固醇含量等。这种作用同样会起一些负面作用，主要是可能会增加子宫内膜癌、血栓栓塞疾病、眼底病变发生风险。其他一些副作用包括恶心、呕吐、腹泻、月经失调、阴道出血、颜面潮红、脱发、皮疹、头痛、眩晕、体重增加、水肿、骨痛、肿瘤处疼痛。长期大量使用可出现视力障碍，偶有白细胞和血小板减少；偶有会阴部瘙痒、白带增多；有时可引起高血钙症，1～2周内发生［4］。这些副作用相对来说危害性较低。但这些多少还是限制了他莫西芬在健康高危人群中预防乳癌的应用。

2　托瑞米芬

由于使用他莫昔芬的患者有相当一部分因为严重不良事件停药，人们一直在开发研究新药。在合成的他莫西芬衍生物中最终发现了Fc-1157a这种物质，即托瑞米芬。托瑞米芬药动学特性与他莫昔芬类似，但由于托瑞米芬分子上的氯原子在代谢时没有裂开，其化学产物与他莫西芬是不同的［5］。在动物毒性实验中，动物对托瑞米芬的耐受性很好。绝经后健康志愿者服用托瑞米芬的1期临床试验中，单次剂量或连续5天总剂量低于或等于460 mg，显示没有副作用发生。在剂量为680 mg时，5个人中有2个出现眩晕和头痛。在68 mg/d的剂量时，托瑞米芬对人阴道上皮细胞发挥抗雌激素作用。2期临床试验也证实托瑞米芬有潜在抗肿瘤作用。

上世纪90年代，大量临床试验表明托瑞米芬和他莫西芬在治疗复发、转移患者上的疗效和安全性相当。2004年，老年绝经后乳癌初始采取托瑞米芬治疗取得了很好的疗效［6］。同年IBCSGT12-93和14-93试验表明，对早期围绝经期、绝经后淋巴结阳性乳癌，托瑞米芬和他莫西芬同样有效。2010年，北美1813名早期受体阳性乳癌分别采取他莫西芬和托瑞米芬治疗，两者疗效相同，不良反应情况相似（托瑞米芬组发生骨转移和局部复发稍高，但没有统计学意义）。跟随他莫昔芬这种治疗乳癌的一线代表药物，托瑞米芬以它相当的疗效也逐渐确立了“他莫西芬同类药物”的地位，而且当前的两药之间的对比研究热潮仍在继续［7-8］。

这些研究的主体多是绝经后或围绝经患者，针对绝经前患者的两药对比试验很少，很多试验由于患者入组太慢或病例太少而中途中断，或得出的结果信服度太低。目前比较有意义的试验多集中在日、韩等年轻乳癌患者比例较多的亚洲国家［9］。

3　托瑞米芬和他莫西芬的安全性对比

3.1 对侧乳癌的发生和第二非乳腺原发癌的发生

他莫西芬会降低所有患者对侧乳癌发生，尤其是在在绝经前患者中，无论受体阳性还是阴性。2009Li CI等人发现，应用他莫西芬超过5年，会降低受体阳性乳癌对侧乳癌发生率，但会增加受体阴性患者对侧乳癌发生风险。尚没有托瑞米芬的相关结果总结。

对于子宫内膜癌的发生，临床试验的结果各不相同。2004年芬兰对比两者治疗绝经后淋巴结阳性乳癌，共899例患者中，他莫西芬组出现2例子宫内膜癌，托瑞米芬组没有子宫内膜癌发生。IBCSG第一批试验结果报告（IBCSG试验12-93、14-93）两种药物引起子宫内膜癌没有统计学意义。2006年Harold A. Harvey等人发现：托瑞米芬可能没有引发新的内膜癌，但是会在初始治疗不久增强肿瘤生长而暴露出潜在的肿瘤；在他莫西芬治疗期间出现的良性子宫病变会在改用托瑞米芬之后停止进一步恶化；动物实验中托瑞米芬所表现出来的更低的基因毒性可能是一个有利因素，需要长期对患者随访来印证托瑞米芬是否会降低继发内膜癌。2007年，评估韩国273例患者子宫内膜发现托瑞米芬没有改变或恶化之前因使用他莫昔芬而引起的子宫异常。2009年，IBCSG试验发现组间第二非乳腺原发肿瘤发生无明显差异（托瑞米芬组发生率稍低）。由于内分泌治疗引起的子宫内膜癌发生率太少，故尚无定论。人体试验中未发现他莫西芬增加肝癌发生的证据，而在托瑞米芬的治疗患者中从未出现过治疗相关的肝癌。故SERMs不会增加肝癌的发生率。

3.2 心血管和脂类代谢

他莫西芬和托瑞米芬对脂类代谢都是有益的。所有抗雌激素类药物都会降低血脂，可以保护心肌，防止心肌梗死发生。他莫西芬不会降低心肌梗死发生率，但心肌梗死相关死亡率明显下降。尽管他莫西芬对心血管有潜在好处，一项随机乳癌预防试验（BCPT）表明，他莫西芬和安慰剂对比，对心血管并无害处，但也没有表现出益处。对于心血管影响方面，两药无差别。

3.3 肝毒性和对骨的影响

已经发现几例他莫西芬引起的脂肪性肝炎，而在托瑞米芬治疗中则很少发生。长期接受他莫西芬治疗的患者脂肪肝（NASH，非酒精性脂肪肝）发生率是30%～43%，而托瑞米芬组仅为7.7%，而且后者所致的脂肪肝远没有前者程度严重，也没有出现肝转氨酶异常的情况。他莫西芬会降低绝经前患者的骨质密度，却不会诱导绝经后患者发生骨折，反而还有轻微骨保护作用［10］。对于绝经后患者，托瑞米芬改善骨密度的程度和他莫西芬大致相同或略小。

4　结论

托瑞米芬的疗效基本已经证实，但在安全性方面还有很多地方没有定论，特别是用于绝经前患者的安全性数据更少。托瑞米芬在安全性方面和他莫西芬相比究竟有没有绝对优势，需要更新更多的临床试验来反复验证。绝经前和绝经后患者体内雌激素水平不同，会不会影响雌激素受体数量的改变，从而使SERMs在这两类患者中对雌激素受体竞争作用情况有所不同？能否找到预测因子，来预测针对患者个体，哪种药物更加有效、更加安全呢？

参考文献

［1］ 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2007版）［J］.中国癌症杂志，2007，17（5）：410-428.

［2］ 张斌.老年人乳腺癌［J］.中国癌症杂志，2005，15（5）：422-425.

［3］ 汤立晨，狄根红，邵志敏，等.年轻乳腺癌患者诊疗进展［J］.中华肿瘤防治杂志，2009，16（17）：1351-1354.

［4］ 吴洁，刘忠厚.选择性雌激素受体调节剂在绝经后骨质疏松症治疗中作用的研究进展［J］.中国骨质疏松杂志，2008，14（11）：831-838，822.

［5］ 傅军，李新华，徐文炜，等.国产托瑞米芬片剂人体药代动力学及生物等效性评价［J］.中国临床药理学杂志，2003，19（5）：356-358.

［6］ 吴世凯，宋三泰.老年乳腺癌临床的实践和思考［C］.//第三届中国肿瘤内科大会论文集，2009：228-230.

［7］ 田丽军，徐兵河.托瑞米芬和他莫昔芬对血脂影响的对比研究［J］.实用癌症杂志，2004，19（5）：520-522.

［8］ 王明浩，姜军.托瑞米芬治疗乳腺疾病的临床研究进展［J］.中华乳腺病杂志（电子版），2013，7（2）：51-55.

［9］ 李青.年轻乳腺癌术后辅助内分泌治疗的策略［C］.//第三届中国肿瘤内科大会论文集,2009：252-254.

［10］ 梁宇光，高洪志，林丽娜，等.枸橼酸他莫昔芬缓释片在健康人体的生物等效性［J］.中国临床药理学杂志，2007，23（3）：195-198.

Adjuvant Endocrine Therapy of Premenopausal Breast Cancer-SERMs

GU Ran1YANG Yaping1JIA Haixia2HU Yue1LIU Fengtao1SU Fengxi11 Department of Breast Surgery， Breast Tumor Center， Sun Yat-Sen Memorial Hospital， Sun Yat-Sen University，510220 Guangzhou，China；2 Department of Breast Surgery，The Second Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University，Guangzhou 510260，China

【Abstact】

Tamoxifen is the primary adjuvant endocrine therapy for women of premenopausal breast cancer. We summarized points of debate in the history of tamoxifen and toremifene as endocrine therapy for premenopausal patients，compared effective and side effects of them.

【Key words】Premenopausal，Breast cancer，Estrogen/progesterone receptor positive，Tamoxifen，Toremifene，SERMs

doi：10.3969/j.issn.1674-9316.2015.26.074

【文章编号】1674-9316（2015）26-0102-03

【文献标识码】B

【中图分类号】R969.1

通讯作者：苏逢锡 Email：dodo625@126.com