传染性病原体和神经退行性疾病

传染性病原体和神经退行性疾病

唐春燕徐仁伵

(南昌大学第一附属医院神经内科，江西南昌330006)

关键词〔〕单纯疱疹病毒Ⅰ型；人类免疫缺陷病毒；流感病毒；肺炎衣原体；阿尔茨海默病；神经退行性疾病

中图分类号〔〕R512.91〔文献标识码〕A〔

基金项目：国家自然科学基金资助项目(30560042，81160161)

通讯作者：徐仁伵(1969-)，男，教授，主任医师，博士生导师，主要从事肌萎缩侧索硬化和帕金森病的发病机制和防治研究。

第一作者：唐春燕(1992-)，女，硕士，主要从事肌萎缩侧索硬化的防治研究。

神经退行性疾病是以进行性特定神经元亚型变性和缺失为特征的毁灭性的病理改变，导致如认知和运动控制脑功能下降。Bowery等〔1〕研究显示，中枢神经系统感染在诱导神经退行性疾病中可能发挥复合因素作用的可能性〔2〕。血清学研究表明肠道病毒(EV)和人类疱疹病毒(HHV)在选择性影响运动神经元致命的神经退行性疾病ALS的病因中发挥潜在的作用。研究〔3〕提出帕金森病(PD)起源于病毒感染。流感病毒一直被认为是PD的一种病因〔4〕。一些研究结果也支持传染性病原体，特别是单纯疱疹病毒(HSV-1)和肺炎衣原体参与以严重记忆力损伤和认知能力下降为特征，影响海马和基底节皮质神经元的多因素疾病AD的发病机制〔3～5〕。HHV、HSV、爱泼斯坦-巴尔病毒、水痘-带状疱疹病毒、巨细胞病毒、HHV-6和最近的疱疹病毒7型等都与导致脊髓和大脑中神经细胞轴突脱髓鞘的炎性疾病多发性硬化症(MS)相关〔6〕。

1病原体进入中枢神经系统的路线

病原体进入中枢神经系统的其他可能途径：(1) 病原体感染单核-巨噬细胞系统/小胶质细胞，借此穿过血脑屏障；(2)周围神经顺式和反式的神经元传输。

包括人类免疫缺陷病毒(HIV)在内的慢病毒家族，依靠受感染的白细胞，通过“特洛伊木马”机制穿过血脑屏障〔7〕，躲避免疫系统并随血流移动到大脑。炎症反应可加重病原体对中枢神经系统的侵害，全身感染激活受感染白细胞，炎症因子释放，附着并侵入毛细血管微静脉壁周围的内皮细胞和脑实质基底膜，进而穿透血脑屏障。白细胞膜表达的趋化因子受体和循环在大脑中的趋化因子相互作用，进一步激活白细胞。

皮肤中的周围神经末梢和黏膜是介导病毒进入并感染中枢神经系统的另一种机制。根据病毒受体的差异性表达，一种特定的嗜神经性病毒将针对一种特定类型的周围神经末梢，包括感觉、运动和嗅觉神经元。病毒感染周围神经，利用轴索的微管和微管依赖的马达蛋白质等细胞成分移动，通过逆行轴突运输，从细胞外周向含有利用合成机制进行病毒复制的神经元胞体移动，也可通过顺行运输返回到细胞外周并蔓延到目的细胞〔8〕。

HSV-1可以感染口腔和鼻腔黏膜，再通过逆行轴突运输分别移动到三叉神经节或嗅球，在此形成潜伏感染，也可迅速进入中枢神经系统〔9〕。HSV-1从潜伏期开始周期性地再活化，随后，新产生的HSV-1病毒颗粒沿轴突运输，回到原发感染部位引起新的皮肤水疱或黏膜溃疡，或迁徙至中枢神经系统，通常引起轻度感染，以后可发展成潜伏性感染。海马、丘脑和杏仁核的边缘系统是新的病毒颗粒目标。

嗅觉系统为外界环境、大脑和嗜神经病毒之间搭建了桥梁，包括狂犬病毒、甲型流感病毒和副流感病毒在内的嗜神经病毒都是通过嗅觉通路传播感染中枢神经系统。研究〔10〕表明，流感病毒株(A/WSN/33)通过嗅觉上皮进入中枢神经系统。嗅上皮(嗅神经，CN I)，颌面部黏膜(三叉神经，CN V)、消化系统(迷走神经，CN X)等这些由神经支配内脏器官和组织的通路被认为是鼻病毒感染的首要目标。研究表明，A/ WSN/33对黑质有亲和力，而黑质神经元群和脑神经系统没有直接的解剖学联系，这表明可能有其他损伤途径存在。

2流行病学证据

2.1HSV-1和AD慢性和持续HSV-1感染已被提出作为AD的潜在危险因素。研究报道，多个AD患者尸检大脑标本中发现了HSV-1基因组，携带编码载脂蛋白E(APOE4)的4型等位基因的基因组，是AD另一个潜在的危险因素〔5〕。此外，与HSV-1激活相关的基因已在家族性AD患者的大脑中被发现，其与β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积有关，最后，全基因组关联分析(GWA)表明个体大脑对HSV-1感染的易感性与AD的遗传风险相关〔11〕。

2.2肺炎衣原体和ADPCR发现90%AD患者大脑肺炎衣原体阳性，尤其是病变严重的脑区，据此，可以推测，肺炎衣原体感染和AD有关。肺炎衣原体可从代谢旺盛的组织细胞中分离出，能感染小胶质细胞、星形胶质细胞、血管周围的巨噬细胞和单核细胞。也有研究用PCR分析冷冻组织，发现AD患者大脑存在肺炎衣原体〔12〕。最近，Little等〔13〕发现，小鼠鼻内接种肺炎衣原体可在大脑诱导类似AD的标志物。此外，肺炎衣原体抗体已经在AD患者大脑中被发现，在好发脑区与斑块和缠结共存〔6〕。

2.3HIV与痴呆HIV可引起严重的神经系统功能障碍，出现认知、运动和行为异常，统称为HIV相关的神经认知功能障碍(HAND)，包括无症状神经认知功能损害(ANI)、HIV相关的神经认知疾病(MND)和HIV相关性痴呆(HAD)。HIV侵入中枢神经系统，并在其中复制、诱发突触和神经元变性，产生神经炎症，加上巨噬细胞、小胶质细胞和星形胶质细胞活化，引起HAND的发生。APOE4型等位基因(APOEε4)不仅是AD的危险因素，也被提议作为HAND进展的遗传因子〔14〕。

2.4流感病毒和PD流感病毒已被认为是PD直接和间接的病因，但其与PD的联系尚有争议。虽然一些数据支持昏睡性脑炎(EL)是流感并发症的假说，但仍然是一个有争议的问题〔15〕。一项研究〔16〕证明脑炎后PD患者脑中的病毒RNA并未恢复，没有发现任何已知会导致1918年流感病毒嗜神经性的突变，以及存在关于1918年流感大范围流行与EL爆发的时机问题，该证据反驳了将流感病毒作为PD的病因。尽管反对流感病毒假说的直接证据占明显优势，仍有一个重要的流行病学证据支持流感病毒假说，即1918年甲型H1N1流感大流行 后PD发病率增高。已经证明〔17〕在1918年流感大流行期间出生的人比1888年之前或1924年以后出生的人患PD的风险高2～3倍。Toovey等〔18〕认为流感与暂时性神经后遗症如震颤或步态障碍有关，流感相关神经元损伤可能是一个累积过程。

3感染因素与神经变性过程

3.1脑中的蛋白质错误折叠许多神经退行性疾病有着共同的特征，包括蛋白质聚集、包涵体形成或特定脑区的聚集体沉积。这些沉积物由含错误折叠蛋白和β-折叠构象的不溶性原纤维聚集而成。AD有两种特征性蛋白质沉积：(1)淀粉样斑块，主要包括沉积在脑实质细胞外和周围脑血管壁的40-42残基肽，称为β-淀粉样肽(Aβs)；(2)含成双螺旋丝的神经原纤维缠结，聚集在退化神经元的细胞质中，主要由高度磷酸化的tau蛋白组成。PD的特征性蛋白质聚集体沉积在黑质神经元胞浆的路易体中，主要成分是α-突触核蛋白(α-SYN)。在HD患者纹状体细胞核内发现了富含多聚谷氨酰胺的亨廷顿蛋白变异体。SLA的特征性聚集体主要由运动神经元胞体和轴突内的超氧化物歧化酶构成。多种表型的传染性海绵状脑病(TSE)特征在于抗蛋白酶累积和朊病毒蛋白(PRP)聚集。

3.1.1HSV-1和蛋白质聚集实验数据表明HSV-1和Aβ有关。首先，Aβ与HSV-1糖蛋白B有一定程度的序列同源性，有人提出这种病毒蛋白是淀粉样斑块中Aβ沉积的起源。此外，也有人认为，周围神经系统(PNS)中产生的新HSV-1颗粒，可在高尔基体包装过程中募集含有APP的细胞膜，并在输送到大脑过程中释放APP，从而以某种方式促进Aβ沉积物的形成。其次，Wozniak等〔19〕发现Aβ肽在神经元和HSV-1感染老鼠的大脑中积聚，随后又有人发现〔20〕AD患者脑内Aβ斑块中存在HSV-1病毒基因组。其他研究表明，HSV-1感染影响APP加工：Shipley等〔21〕表明神经母细胞瘤细胞的HSV-1感染可诱导APP的55 kD C-末端片段的形成；HSV-1使神经元兴奋性和细胞内Ca2+信号转导发生明显变化，引起大鼠皮质神经元内APP磷酸化和Aβ积累。Zambrano等〔22〕首次发现HSV-1感染的小鼠皮层神经元培养物中存在微管动力学改变和神经轴突损害，由此，将HSV-1和tau蛋白过度磷酸化相联系。总之，这些发现支持一个观点：HSV-1可以促进年龄相关疾病(如AD)特有的神经退行性病变。

3.1.2HIV和蛋白质的聚集越来越多的证据表明HIV感染大脑中Aβ沉积加速。有人提出，病毒感染可上调炎症因子并抑制Aβ降解酶，导致Aβ生成增加和降解障碍〔23〕。据报道，HIV病毒蛋白Tat衍生肽可在体内抑制神经内肽酶(NEP)活性，另外，将重组Tat直接加到大脑组织培养物中，可使可溶性Aβ低聚物增加125%〔24〕。HIV感染可抑制原代培养的巨噬细胞和小胶质细胞介导的Aβ单体降解。最近证明，在一批处于炎症状态的艾滋病患者样本中(被称为HIV脑炎)，HIV能通过上调其激酶(ChK5)提高tau蛋白的磷酸化水平。在被设计成表达HIV病毒膜糖蛋白(gp120)的转基因小鼠中，观察到与神经退行性疾病类似的病理改变，包括大脑CDK5和p35水平的增加、tau蛋白磷酸化的改变和树突状变性。Giunta等〔25〕表明病毒蛋白Tat显著促进了PSAPP/Tat小鼠的AD样病变。

3.1.3肺炎衣原体和Aβ聚集已证明，野生型小鼠鼻内接种肺炎衣原体(从AD患者死后大脑分离出)，能在小鼠脑内诱导Aβ斑块形成，伴随神经细胞内Aβ42累积，斑块数量随病情进展而增加〔13〕。然而，一个后续类似的研究〔26〕表明不同菌株的衣原体感染不能诱导感染小鼠大脑Aβ斑块形成，这反驳了细菌感染对斑块形成的影响。最近，有人在AD尸检脑组织的Aβ沉积物和tau蛋白缠结中检测出衣原体抗原。关于肺炎衣原体如何使细胞内和细胞外Aβ沉积，需要进一步研究。

3.1.4流感病毒和α-SYN聚集α-SYN聚集形成路易小体(PD标志物)。已经发现，这种蛋白质聚集依赖一些α-SYN丝氨酸残基磷酸化，特别是丝氨129。Jang等〔27〕发现强感染性的、嗜神经的A/Vietnam/1203/04(H5N1)流感病毒从周围神经系统进入中枢神经系统，引起PD症状、小胶质细胞激活、α-SYN磷酸化和积聚显著增加，这可能导致感染消除后的60 d黑质致密部多巴胺能神经元变性。

3.2自噬过程的改变在细胞代谢应激情况下，细胞为提供能量供应，降解和回收多余的或受损的蛋白质甚至整个细胞器，这种高度保留机制称为自噬。自噬体的形成被一个泛素样分子(LC3)直接催化，并被酵母自噬相关基因(ATG)家族特异性蛋白调节。特别是，酵母Atg6的哺乳动物直系同源基因Beclin-1在自噬过程起关键作用，Beclin-1与几个辅因子相互作用，调节自噬体的形成和成熟以及融合到溶酶体的过程，进而促进自噬过程。自噬调节障碍可引起许多疾病，包括衰老、癌症、感染性疾病和神经变性疾病〔28〕。被设计成基础自噬作用受抑制的小鼠出现了神经退行性病变标志，如脑内包涵体和细胞内蛋白聚集体堆积。越来越多的自噬体在AD、TSE、PD和HD的大脑中被发现，这表明自噬激活可能是对疾病的生理性应答，也可能是自噬体成熟缺陷的结果。

3.2.1HSV-1和自噬途径HSV-1编码的蛋白质受感染的细胞多肽34.5(ICP34.5)可干扰细胞自噬过程，从而保护自身不受损害〔29〕。ICP34.5也被证明可逆转蛋白激酶R(PKR)的防御机制。PKR防御机制被病毒来源的双链RNA(dsRNA)激活，通过延长起始因子2α(eIF2α蛋白)磷酸化，阻断细胞蛋白质的合成〔30〕。这种阻断作用也可抑制病毒蛋白质合成，启动细胞凋亡，增强细胞自噬。ICP34.5用两种不同机制对抗宿主自噬和PKR的作用。ICP34.5 N-末端结构域不需要PKR介导的eIF2α蛋白磷酸化的逆转，结合Beclin-1并抑制自噬体生物合成中的自噬功能〔31〕，而其C-末端结构域(GADD34结构域)募集宿主磷酸酶PP1α，逆转PKR介导的eIF2α蛋白磷酸化并阻止宿主细胞转化。这两种机制协同作用阻断正常自噬并可能加速衰老大脑特有的缺陷自噬过程。

3.2.2HIV和自噬体成熟已经发现，HIV能阻断自噬体的成熟，确保自身不被降解，类似HSV-1。受影响的自噬步骤是自噬体融合到溶酶体的过程。已证明病毒蛋白Nef与Beclin-1的相互作用，阻止含促进融合的自噬蛋白复合物形成，抑制自噬体与溶酶体融合〔32〕。此外，HIV也可抑制神经元自噬。最近，有人发现，猴免疫缺陷病毒(SIV，可感染猴子的HIV类似物)感染小神经胶质细胞，其产物可抑制神经元自噬，减少神经元的存活，他们还发现，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和谷氨酸介导HIV诱导的神经毒性，也有类似的抑制神经元自噬的影响。

3.2.3流感病毒和自噬途径流感病毒也被报道可影响自噬作用，病毒为进行复制在感染早期激活自噬过程〔33〕。随后，它又诱导自噬体在受感染细胞的细胞质中聚集。再者，在后一种情况视乎是由于病毒诱导的自噬体成熟缺陷，通过病毒基质蛋白2(一个质子通道泵单元)结合ATG6/Beclin 1并阻止溶酶体和自噬体融合，导致自噬体聚集〔32〕。这使得高敏感性的甲型流感病毒感染的细胞凋亡。此前曾有报道〔34〕，虽然流感病毒的特点是高表达抗凋亡蛋白Bcl-2和相对减低病毒的自由复制，但是流感病毒可在神经细胞中诱导凋亡性死亡，由此而论，阻断自噬过程可能会促进病毒诱导的细胞凋亡和神经退行性病变。

3.3氧化应激和神经退行性疾病几个实验结果指出，氧化应激是神经变性疾病发病机制中的一个关键因素。AD患者大脑的尸检分析显示ROS水平增高而谷胱甘肽(GSH)含量显著降低，GSH主要分布在海马和皮层的突触体内。同样，PD患者黑质和ALS患者脊髓液中也有类似发现。这与高速率的细胞膜脂质过氧化作用及蛋白质、核酸的氧化和硝化反应有关〔35〕。

3.3.1HSV-1由于GSH(主要的内源性抗氧化剂)的耗竭，活性氧的产生，线粒体DNA损伤的诱导以及内质网(ER)的应激，HSV-1感染使细胞内的氧化还原状态向一个亲氧化剂状态改变〔36〕。此外，小鼠神经细胞的HSV-1感染可提高ROS水平并促进脂质过氧化。与这些结果一致，在HSV-1原发感染后检出病毒复制或潜伏的脑区发现了高水平的脂质过氧化产物和蛋白质巯基亚硝基化。综上所述，这些数据表明病毒感染后大脑出现了氧化性损伤。已经发现，HSV-1可通过上调β-和γ-分泌酶，成倍促进APP的生产。抗氧化剂可阻止这一过程，这表明在神经元细胞中HSV-1诱导的氧化应激可激活β-和γ-分泌酶，引起APP加工和Aβ形成。在氧化应激过程中，应激活化蛋白激酶家族中的一些与tau和APP磷酸化相关的激酶被激活〔37〕。这些影响是HSV-1感染过程中小胶质细胞产生的氧化应激反应的结果，并可在体内被进一步增强〔38〕。

3.3.2HIV先驱研究发现艾滋病患者的细胞和体液中存在氧化应激标志物。Garaci等〔39〕发现体外HIV感染可显著降低人巨噬细胞的GSH含量，并提出这种影响可能与病毒蛋白合成所需的半胱氨酸(GSH合成的限速氨基酸)的优先使用有关。HIV痴呆症患者的大脑存在氧化损伤标志物，包括增多的过氧化亚硝酸盐，4-羟基和蛋白质羰基。病毒蛋白gp120和Tat也被发现可增强氧化应激，并产生一些神经元的破坏性影响(包括细胞骨架破坏)。这些影响可被抗氧化剂逆转，这说明氧化损伤对HIV痴呆的发病机制起重要作用〔40〕。

3.3.3流感病毒氧化应激和GSH水平降低也在流感病毒感染的细胞和动物中被发现〔41〕。病毒诱导的氧化应激也与小鼠模型流感病毒相关的脑病(IE)的发病和进展相关。氧化应激标志物已在IE患者血清和脑脊液(CSF)中被发现，并已被提议作为该病严重性的可能预测标志物。如前所述，流感病毒感染和PD典型的生化标志的出现有关，PD是一种以黑质和其他脑区高水平的氧化应激为特征的神经变性疾病。据此可以推测，病毒诱导的氧化应激在这个过程中发挥作用。事实上，氧化应激对PD特有的多巴胺能神经元变性至关重要〔42〕。促氧化剂分子〔如6-羟基多巴胺(6-OHDA)、百草枯和鱼藤酮〕定向或全身给药可损伤黑质细胞，这说明多巴胺能神经元易受氧化应激损害。可以推测，当流感病毒感染衰老的神经元细胞时，“氧化爆发”产生增加，这有助于PDI功能改变，使错误折叠的蛋白质的生成增加，并促进PD的发病。

3.4突触的改变大量证据表明，突触传递的缺陷和可塑性在包括AD在内的几个神经退行性疾病特有的认知障碍和记忆丧失起到主要作用〔43〕。

3.4.1HIVHIV、HIV-1感染引起中枢神经系统突触连接进行性丧失，这在HAD早期病理阶段出现，并与疾病的进展相关。在体研究表明，一些病毒蛋白直接参与这些影响，在特异的星形胶质细胞启动子作用下，被设计成星形胶质细胞表达gp120的小鼠出现中枢神经系统突触前末梢和树突减少，而神经元选择性表达gp160(gp120的和gp141异二聚体)的小鼠表现出突触功能障碍〔44〕。据报道，gp120通过包括NMDA受体激活的直接和间接机制诱导突触损伤。其间接机制主要由gp120处理的神经胶质细胞释放的可溶性因子介导〔45〕。病毒蛋白Tat也可激活NMDA受体〔46〕，导致钙离子上调，这反过来又激活神经元一氧化氮合酶(nNOS)导致细胞死亡。Tat也可影响神经元的树突状结构，导致蛋白酶体介导的微管相关蛋白2(MAP2)降解和细胞骨架细丝破坏〔47〕。

3.4.2流感病毒甲型流感病毒的核蛋白NP也被发现可影响突触功能：重组NP与大鼠海马神经元接触，NP融合到Tat的11-氨基酸肽转导结构域(PTD)，引起突触后膜功能障碍，表现为小型兴奋性突触后电流的幅度和频率降低。因此推测，位于树突棘状突起的病毒NP干扰突触后谷氨酸受体的表达或锚定由此影响突触功能〔48〕。

3.4.3HSV-1突触不仅是病毒蛋白质的特定目标，也是病毒在神经元之间蔓延的通道(如HSV-1)〔49〕。同样，连接素蛋白质，其中连接素-1与连接素-2被HSV用作病毒入侵和细胞-细胞间传播的介体参与突触形成。作者发现，HSV-1结合神经细胞膜，明显影响大鼠皮层神经元的电生理特性并增强神经元兴奋性。这种影响包括Na+通道持续激活和K+电流受抑制，导致细胞膜去极化和神经元放电增加。随后，电压门控Ca2+通道被激活，触发细胞内Ca2+信号并提高基底细胞内Ca2+水平。钙信号有力地促进了APP的磷酸化，并使一些包括Aβ寡聚体的神经毒性片段在细胞内和细胞外堆积〔13，50〕。这些病毒诱导的APP片段可能会引起突触功能障碍，类似AD患者观察到的潜在的认知缺陷。

3.5细胞凋亡细胞凋亡引起的神经细胞死亡是一个具有高度组织性的，以染色质固缩、细胞核和细胞质收缩、DNA片段化和细胞解体进入最终被吞噬的小凋亡小体为特征的过程，是许多神经变性疾病症状的基础〔51〕。

3.5.1HSV-1在类似HSE的急性严重感染中，HSV-1诱导神经元细胞死亡，虽然在甚至炎症还存在的晚期后遗症期间细胞凋亡没有出现，但是可能引起伴随小鼠记忆障碍的长期嗅皮质和海马细胞的丢失〔52〕。此外，HSV-1脑炎已被报道可通过激活JNK途径诱导海马神经元细胞凋亡。另一方面，HSV-1 DNA存在于许多健康的大脑，这表明该病毒不一定会引起脑组织细胞死亡。然而，无论β-和γ-分泌酶抑制剂存在与否，当将HSV-1感染的神经母细胞瘤细胞的上清液加入原代大鼠皮质神经元，作者发现，即使当培养物暴露于可灭活它们所包含的病毒的UV光中，被感染的培养上清液仍可引起神经元细胞凋亡。这些结果表明，HSV-1感染细胞的培养上清对原代神经元有高度的神经毒性，这种影响与病毒诱导的释放到细胞外介质中的APP片段有关，而与“有活性的”病毒颗粒无关。然而，它们指出凋亡途径间接被病毒激活，并且主要由病毒诱导的Aβ肽介导。Carter〔53〕提出了其他病原体即那些与AD相关的病原体(如幽门螺杆菌，肺炎衣原体等)对免疫系统激活的这个假说，这些病原体可能会干扰HSV-1和宿主神经细胞之间的脆弱平衡，允许病毒破坏，引发神经元丢失。因此，免疫系统的激活显然是通过炎症介质介导的一种神经元死亡的强效诱导剂。

3.5.2肺炎衣原体已有报道：伴随着不同类型的细胞，包括嗜中性粒细胞，单核细胞和上皮细胞，小胶质细胞和神经元细胞的感染，肺炎衣原体抑制了细胞凋亡过程。当肺炎衣原体感染了神经元细胞，表现抵抗星形孢菌素诱导的细胞凋亡。尤其是肺炎衣原体感染可下调凋亡胞浆蛋白的表达(如从线粒体释放的细胞色素C)并激活半胱天冬酶-3/7，它们通常随着星形孢菌素的治疗而上调。但是考虑在AD脑中检测到肺炎衣原体〔54〕，对于其他细胞类型，这种细菌死亡不仅能抑制细胞凋亡而且还能促进坏死引起的神经元死亡。这也可以解释病原体激活的炎症过程。通过促进淀粉样蛋白的形成和神经炎症，肺炎衣原体抑制细胞凋亡过程的作用可导致中枢神经系统慢性或持续的感染，这也许能解释AD的发病机制。

3.5.3HIV病毒据报道〔55〕，HIV感染可在中枢神经系统诱导细胞凋亡和神经元死亡，但是这些现象的内在机制还有待阐明。包括gp120和Tat在内的多种病毒蛋白都参与了病毒诱导的神经元死亡。在表达gp120的转基因小鼠的脑区可检测到类似HAD患者大脑中的细胞死亡，这表明HIV糖蛋白可独立诱导细胞凋亡。大量证据支持这一观点，表明gp120引起几种培养的神经元退行性变和死亡。某些发现支持这一假设：gp120感染浸润巨噬细胞和淋巴细胞引起促炎因子和神经毒性的细胞因子释放，如白细胞介素(IL-6)，从而损伤感觉神经元和产生神经病变〔56〕。将gp120加入人或大鼠神经元体外培养会导致神经细胞凋亡〔57〕。另外，在大鼠活体实验侧脑室注射HIV-1 gp120可产生神经元凋亡〔58〕。Tat是一种反式激活的细胞核调节蛋白，对病毒的复制至关重要，由被感染的巨噬细胞和小胶质细胞释放，并可被包括神经元在内的邻近细胞摄取，在摄取Tat的邻近细胞内表达其促凋亡的潜能〔59〕。

3.5.4流感病毒已知，流感病毒也可通过其他机制诱导感染细胞凋亡。其中，作者以前发现，通过p38MAPK蛋白介导的Bcl-2蛋白磷酸化，流感病毒可在神经元内激活线粒体的(内在的)凋亡途径。以前曾有报道，H5N1型禽流感病毒可在尸检人脑星形胶质细胞和神经元中被检测到。最近，Ng等〔60〕表明，H5N1病毒可感染人星形胶质细胞和神经细胞，直接诱导细胞损伤和促炎细胞因子级联反应。实际上，在6 h和24 h感染后，表达增加的IL-6和(或)TNF-α的mRNA在星形细胞和神经元细胞(人胶质母细胞瘤和神经母细胞瘤细胞)中被检测到。TNF-α治疗诱导细胞凋亡，还有促炎细胞因子、趋化因子和分化细胞的炎症反应。

Rhon等〔61〕对PD进行的免疫组化研究发现，流感病毒存在于PD尸检脑切片的黑质中，这与PD的SN和路易体痴呆(DLB)患者白质中Beclin-1蛋白酶裂解产物抗体(BeclinCCP)标记的少突胶质细胞凋亡有关。许多用BeclinCCP抗体标记的少突胶质细胞出现细胞凋亡标志特征，包括突起碎裂和细胞体皱缩。在中枢神经系统轴突的髓鞘形成中起到关键作用的少突胶质细胞的这种变性可能导致PD相关的锥体外系症状。

4结论

中枢神经系统内病原体的复制不断重复，产生了神经退行性病变的功能和分子标志，包括蛋白质的错误折叠，错误折叠蛋白聚集体的沉积，自噬途径的改变，氧化应激，神经功能的改变和细胞凋亡性死亡。随着时间的推移，这些作用最终导致神经退行性病变。这些病原体诱导的作用参与并且可能被涉及神经退行性疾病发病机制的一些因素如代谢紊乱，遗传变异和其他环境危险因素放大。这样的结果就是该病原体引起的损伤放大并加速了神经退行性病变的过程，其迹象通常在衰老时表现出来。

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〔2014-11-19修回〕

(编辑滕欣航)