四环素类抗生素生产状况与市场发展前景

裴立忠，王勇平，张 鹏，杨文周

（宁夏泰益欣生物科技有限公司，银川750205）

四环素类抗生素生产状况与市场发展前景

裴立忠，王勇平，张 鹏，杨文周

（宁夏泰益欣生物科技有限公司，银川750205）

介绍了四环素类抗生素的八个主要代表产品的产品形式、生产工艺、质量标准、生产厂家，梳理了四环素类抗生素当前的生产状况。通过梳理这些品种在医药、兽药、饲料添加剂上的应用和新用途的发现，预见了各品种发展方向和市场前景，得到如下结论：围绕替加环素的开发，去甲金霉素、米诺环素的生产有较大的发展空间和良好的市场前景，四环素类抗生素一代产品在兽药和饲料添加剂上，仍然有一定市场需要，通过老药新用发现，特别是替加环素的特殊贡献，说明四环素类抗生素还有较大市场空间。

四环素类抗生素；生产状况；用途；市场前景

四环素类抗生素为广谱抗生素，通常都具有氢化异四苯（菲烷）结构［1］。从生产方法上，一般包括生物合成抗生素和半合成抗生素两类。生物合成四环素类抗生素，要经过发酵、提炼工艺制成。半合成抗生素，要以生物合成抗生素为原料，进行化学反应，对氢化异四苯（菲烷）结构上一些官能团进行改造，从而得到新的四环素类抗生素，在抗菌谱、耐药性、化学稳定性方面都有改进。四环素类抗生素发展到现在已经有三代产品，在生产应用上，主要是四环素、土霉素、金霉素等8个品种，本文对这些品种的生产、使用及发展前景进行了研究。文中生产厂家信息主要来源于国家食品药品监督管理总局（CFDA）网数据查询和兽药信息网。

1 四环素类抗生素品种生产状况

1.1 四环素 又名四环素碱。产品形式包括四环素碱和盐酸四环素。1955年美国康诺弗等人发现开发，属第一代四环素类抗生素，是生物发酵合成的四环素类抗生素，菌种用金色链霉菌属，与金霉素产生菌同属，在发酵过程中加入抑氯剂得到［2］。中国药典（CP2010版）收载盐酸四环素原料，中国兽药典（CVP2010版）收载四环素及盐酸四环素原料。国外主要生产商是美国ADM公司和罗马尼亚公司。国内生产商主要为宁夏启元药业有限公司、西安利君制药有限责任公司、四川制药股份有限公司、华北制药天星有限公司、内江山山制药有限公司等。宁夏启元药业占市场份额70%以上。

1.2 土霉素 又名氧四环素。产品形式包括土霉素碱、盐酸土霉素。1948年辉瑞公司（Pfizer）发现开发，属第一代四环素类抗生素，是生物发酵合成的四环素类抗生素，菌种用龟裂链霉菌（S trep tomy cesrimosus）。CP2010版收载盐酸土霉素原料，CVP2010版收载土霉素及盐酸土霉素原料。国内主要生产企业为河北健民淀粉糖业有限公司、石家庄华曙制药集团有限公司、河北圣雪大成制药有限公司、大同同星抗生素有限公司、甘肃祈连山药业有限公司等。土霉素用作畜牧养殖上，制作成预混剂，《兽药国家标准（化学药品、中药卷）》第一册收载土霉素钙预混剂、土霉素预混剂。土霉素钙预混剂由土霉素发酵液与碳酸钙配制加工。国内饲用土霉素主要生产企业为金河生物科技股份有限公司、卜峰国际有限公司浦城正大生化有限公司、卜峰国际有限公司河南驻马店华中正大生化有限公司、宁夏泰瑞制药有限公司、河北圣雪大成制药有限公司。

1.3 金霉素 又称氯四环素。产品主要形式为盐酸金霉素。1948年Benjamin Duggar博士从密苏里大学的桑博试验田采集的土壤样本中分离得到的金色链霉菌（Streptomyces aureofaciens）中发现，属第一代四环素类抗生素，是生物发酵合成的四环素类抗生素，CP2010版、CVP2010版、BP2003版、EP2000版、USP26版均收载盐酸金霉素原料。国内主要生产厂家有，福建省福抗药业股份有限公司、古田福兴医药有限公司、新疆冠林制药有限公司、柳州市制药厂等。金霉素用作畜牧养殖上，制作成预混剂，《兽药国家标准（化学药品、中药卷）》第一册收载金霉素钙预混剂。金霉素预混剂制作工艺从发酵液菌丝加工，不进行金霉素提纯。国内饲用金霉素（金霉素预混剂）主要生产企业为金河生物科技股份有限公司、卜峰国际有限公司浦城正大生化有限公司、卜峰国际有限公司河南驻马店华中正大生化有限公司、宁夏泰瑞制药有限公司、河北圣雪大成制药有限公司。

1.4 去甲金霉素 又名地美环素、去甲氯四环素。产品以盐酸盐形式。1957年由McCormick首先报道［3］，属第一代四环素类抗生素，是生物发酵合成的四环素类抗生素，菌种为金霉素链霉菌突变株。产品标准EP6版收载，CP2010版、CVP2010版未收载。去甲金霉素原料国内生产厂家，主要是华北制药集团有限公司在生产，且全部出口，浙江海正药业股份有限公司有少量生产，自用于替加环素合成。河南天方药业股份有限公司、浙江医药股份有限公司、山东健威生物工程公司进行工艺开发，暂未形成规模化生产能力。

1.5 多西环素 又名强力霉素，脱氧土霉素，长效土霉素。产品以盐酸盐形式。1967年研发出来，属第二代四环素类抗生素，是半合成四环素。以土霉素为原料，经氯代，脱水，氢化转化等工艺制得［4］。产品标准CP2010版、CVP2010版收载。国内主要生产企业有：昆山东方药业有限公司、江苏黄海药业有限公司、江苏扬州威斯曼制药有限公司、华曙制药集团公司、开封制药（集团）有限公司、扬州制药有限公司、常州制药厂有限公司、华北制药集团有限责任公司、山东鲁抗医药股份有限公司、上海五州药业股份有限公司、广东华南药业集团有限公司、盐城苏海制药有限公司、河北东风药业有限公司、河北久鹏制药有限公司等。

1.6 甲烯土霉素 又名甲烯氧四环素、美他环素。产品以盐酸盐形式。1965年开发成功。属第二代四环素类抗生素，是半合成四环素。以土霉素为原料经氯代、脱水、脱氯、转化而制得［5］。产品标准BP2010版、CP2010版收载。国内主要生产厂家为扬州制药有限公司、盐城苏海制药有限公司、苏州第五制药厂有限公司、昆山东方药业有限公司、开封制药（集团）有限公司、河北东风药业有限公司、常州制药厂有限公司、河北久鹏制药有限公司等。

1.7 米诺四环素 又名二甲胺四环素。产品以盐酸盐形式。1972年美国Lederle公司开发上市，属第二代四环素类抗生素，是半合成抗生素。以去甲金霉素为原料，通过高压氢化还原得 6－去甲基6－脱氧四环素，再经氯保护重氮化法或偶氮还原法等方法得到米诺环素［6］。产品标准 CP2010版、USP30版收载。国内有原料生产批文的厂家是华北制药集团有限公司，有原料进口批文的有Ayerst Labo⁃ratories，Inc.（美国），Sakai Plant of Kyowa Hakko Kogyo Co.，Ltd.（日本），Uquifa Italia S.p.A.（意大利），日本协和发酵工业株式会社（日本），Viale Eu⁃ropa，5 Origgio（VA），Italy（意大利）［7］。

1.8 替加环素 又名9－叔丁基甘氨酰氨基米诺环素、丁甘米诺环素、老虎素。1996年美国lederle研究发现。美国氰胺公司（American Cyanamid Com⁃pany）申请原料制备方法专利（中间体），保护期至2013年6月［8］。美国惠氏药物公司最早购买氰胺公司专利并开发上市，商品名TYGACILTM，是一种替加环素注射剂。替加环素是甘氨酰四环素类中的首个药品，美国食品药品管理局（FDA）于2005年6月批准上市的新药。替加环素属第三代四环素类抗生素，是半合成抗生素，以6－去甲金霉素为原料或以米诺环素为原料合成。到2013年6月，连云港润众制药有限公司、江苏奥赛康药业股份有限公司、南京海辰药业股份有限公司、浙江海正药业股份有限公司、江苏豪森医药集团连云港宏创医药有限公司获得中国食品药品监督管理局（CFDA）替加环素原料生产批文；江苏豪森药业股份有限公司，浙江海正药业股份有限公司，正大天晴药业集团股份有限公司，南京海辰药业股份有限公司，江苏奥赛康药业股份有限公司获得CFDA替加环素注射剂生产批文［9］。华北制药集团有限公司，浙江医药股份有限公司，河南天方药业股份有限公司，重庆福安药业（集团）股份有限公司，重庆莱美药业股份有限公司、湖南赛隆药业有限公司，悦康药业集团安徽天然制药有限公司，湖南华纳大药厂有限公司，浙江金立源药业有限公司等向CFDA提交了替加环素原料或制剂的申请。还有一些企业，以化工产品名义生产，主要用于出口，包括湖北共康化工公司、武汉三桓医药化工公司、湖北孝感深远化工公司、西安帅鑫生物科技公司、陕西惠诚生物科技公司及山东若干家化工企业，估计全国替加环素实际总产能已突破30～50吨。因此，我国替加环素原料药初具规模，但没能在国内流通市场上有所体现［10］。

2 四环素类抗生素的用途

经过多年发展，四环素类抗生素在医药、兽药、饲料添加剂上得到广泛应用。其中，在医药临床专用的品种有甲烯土霉素、米诺环素、替加环素；在医药和兽药临床使用的品种有四环素、土霉素、金霉素、多西环素；用作饲料添加剂的品种有四环素、土霉素、金霉素。四环素、土霉素在中国原料出口中占据重要位置，欧美主要用作饲料添加剂［11］，盐酸四环素号称“中国黄”，质量享誉世界。

上世纪90年代以来，青霉素、头孢菌素半合成以及氟喹诺酮类产品发展迅猛，抗菌谱、药效有很大优势，很受市场追捧，而四环素类抗生素受“细菌耐药性增加，影响疗效以及副作用大”的负面报道影响，四环素类抗生素发展受到限制［12］。

近年来，人们发现四环素类抗生素一些新用途，尤其是非抗菌性作用［13］。注射用盐酸四环素可用作硬化剂，辅助治疗癌性胸水，治疗肝肾囊肿等［14］；四环素、米诺环素可用作抗骨质疏松新药［15］；四环素治疗纳米细菌感染的Ⅲ型前列腺炎效果显著［16］；纽约州立大学医学研究员玛丽亚·艾弥儿博士报告Periostat（多西环素一水合物）能有效治疗慢性牙龈炎［17］。牙龈炎是一种影响全球80%成年人的牙病，是造成牙齿松动、脱落的罪魁祸首。新发现的四环素衍生物可用于治疗这一棘手牙病，将为全世界十几亿牙病患者带来新的希望。四环素、米诺环素治疗皮肤病上也有显著效果［18］，米诺环素具有抗炎症和免疫抑制作用、抑制皮脂分泌和抗胶原酶活性。米诺环素治疗治疗痤疮和其他皮肤感染，商品名有美满霉素、美诺星。多西环素和米诺环素对脑缺血引起的神经损伤具有良好保护作用［19－20］，含四环素联合治疗幽门螺旋杆菌感染方面亦大有可为［21］，四环素类抗生素最大应用领域在治疗支原体或尿素支原体引起的非特异性尿道炎［22］。

值得关注的是，FDA在2005年6月批准美国惠氏药物公司生产第三代四环素抗生素——替加环素，可以有效对付医院内获得性感染（HAIs），包括流行率正逐渐增加的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染［23］。获得性社区肺炎在欧美国家是一种常见病和多发病，已知该病对包括青霉素和头孢菌素在内的β－内酰胺类抗生素甚至万古霉素等高效抗生素产生了严重的耐药性，每年欧美均有不少年老体弱的感冒患者因并发获得性社区肺炎而死亡。替加环素可有效地对抗各种“超级细菌耐药菌株”，被称为“万能抗生素”，由于其抗菌作用强，使用剂量小，无肾毒性或肝毒性及骨髓抑制等严重副作用，深受欢迎［10］。

3 四环素类抗生素的市场前景展望

土霉素除作药用和兽用药制剂的原料外，也是多西环素和甲烯土霉素合成的原料药，并向饲料添加剂方面输出。去甲金霉素主要用作米诺环素和替加环素合成的原料。四环素、金霉素在医药与兽医临床上，作二、三线替补或小临床专用药使用，在饲料添加剂上用量较大，尤其是金霉素、土霉素［24］。FDA在2008年批准多家公司生产盐酸四环素胶囊作为OTC药物上市，可视为盐酸四环素重返发达国家临床用药队伍［18］。

四环素类抗生素第二代品种包括多西四环素、米诺环素、甲烯土霉素，在医药临床上都有使用，其中，米诺环素和多西环素在临床上用量较大。多西环素在CVP2010版收载，允许作兽药使用，米诺环素和甲烯土霉素未在CVP2010版收载，不能作兽药使用。近年来，禁止人用抗生素与兽用抗生素共用的舆论较多［10］，加之临床上对青霉素、头孢青霉素半合成产品、喹诺酮类产品以及大环内酯类抗生素广泛使用，因此，四环类一代产品以及二代产品中的多西环素，将逐渐大量转向兽药市场。2011年四环素类抗生素在抗生素兽药市场占12%，在养殖企业中用量在抗生素兽药中占21%～45%［25］。

替加环素是四环类产品的“明星”，在医药市场上，前景远大。生产工艺中，现多研究用去甲金霉素为原料合成米诺环素，再用米诺环素为原料合成替甲环素［26－27］。目前，去甲金霉素发酵单位较低，实验研究在5100 μ／mL水平［28］，提炼采用不同溶媒体系的萃取工艺或大孔树脂吸附再用乙醇解吸工艺［29－30］，在菌种诱变筛选和发酵提炼生产工艺上有较大改进空间，制药企业只有技术开发占优势和生产技术管理水平强，环保及安全保障到位，才能有所斩获，分得一杯羹。

欧盟决定从2006年1月1日起，饲料中全面禁止使用抗生素，2014年土霉素、金霉素出现在FDA行业指南（GFI＃213）名单中［31］，这类产品在美国、欧盟国家将受限制。但我国以及巴西、马来西亚、越南等国家，尚未出台类似政策，而这些地方，养殖业发展迅猛，因此，用作饲料添加剂还有一定市场。

四环素类抗生素的疗效、副作用的相关研究比较透彻，效果确切，医疗费用低，在临床上还有很高价值，加上老药新用途的发现，尤其是替加环素的特殊贡献，说明四环素类抗生素还有较大市场空间。

［1］俞文和.抗生素工艺学［M］.沈阳：辽宁科学出版社，1987.

［2］王金宝，韩洪艳.四环素类抗生素药物生产分析［J］.医学信息，2011，24（7）：4818.

［3］赵 瑾，于淑秋，伍志春.中性磷类萃取去甲金霉素规律的研究［J］.化工冶金，1992，13（2）：145－150.

［4］胡汉峰.盐酸多西环素的氢化合成研究［J］.江苏化工，2003，31（4）：36－37，41.

［5］蔡正宏，郭宗平，陆桂芳，等.盐酸甲烯土霉素的脱氯工艺改进［J］.中国医药工业杂志，1993，24（7）.

［6］陈德福.7－二甲胺基－6去甲基－6－脱氧四环素的合成［D］.兰州：兰州大学，2009.

［7］南方所.米诺环素国产品亟需使力［J／OL］.丁香园，2010－08－02.

［8］陈清奇.美国药品专利与行政保护速查（精）［M］.北京：化学工业出版社，2014.

［9］替加环素数据查询［J／OL］.国家食品药品监督管理总局网.2014－11－4.

［10］徐铮奎.替加环素：墙内开花墙外香［N］.医药经济报，2014－02－1（6）.

［11］徐铮奎.国际上四环素需求迸发出口开启另一扇窗［N］.医药经济报，2008－06－19（5）.

［12］张 伦.四环素市场分析［N］.中国制药信息，2006，22（3）：36－38.

［13］冯晓波，杨述华.四环素类药物的非抗菌药特性及其在骨科的应用进展［J］.中国医院药学杂志，2012，32（3）：220－221.

［14］谢 虹，赵 静.四环素的临床新用途［J］.医药导报，1992，11（6）：42－43.

［15］木拉提·克扎衣别克，高晓黎，贾晓光.四环类药物对骨质疏松作用［J］.辽宁药物与临床，2003，6（2）：98－99.

［16］明爱民，张新际，郭君毅，等.四环素治疗纳米细菌感染的Ⅲ型前列腺炎疗效观察［J］.新乡医学院学报，2014，31（2）：125－127.

［17］徐铮奎.四环素曾从天堂跌落地狱 出口再见辉煌［N］.医药经济报，2008－06－18（5）.

［18］张 伦，沉寂许久的四环素现回升迹象［N］.医药经济报，2014－7－14（6）.

［19］张建成，四环素类抗生素研究进展［J］，河北医药，2005，27（7）：545－546.

［20］熊建忠，陆兵勋.米诺环素对脑缺血再灌注损伤脑保护作用及其机制研究［D］，南方医科大学博士学位论文，2011.

［21］张 伦，四环素市场分析［N］中国制药信息，2006，22（3）：36－38.

［22］孙颂三，李 寨.四环素类抗生素研究现状及进展［J］，中国临床药理学杂志，1990，6（4）：225－230.

［23］蒋春晖.替加环素抗耐药菌作用的研究进展［J］.中国药房，2012，23（42）.

［24］张 伦.技术升级让老药重获生机［N］.医药经济报，2014－10－10（5）.

［25］喻 晓.养殖企业抗生素用药调查分析［N］.农业经济与科技，2014，25（6）：101.

［26］王伟珂.替加环素合成工艺研究［D］，湖南中医药大学硕士学位论文，2013年.

［27］刘炳顺，替加环素的合成工艺优化研究［D］.南京理工大学硕士学位论文，2013.

［28］李士杭.产去甲金霉素金色链霉素的推理选育和发酵工艺优化［D］.华东理工大学硕士学位论文，2012.

［29］苏玉山，苗 勇，亓平言，等.去甲金霉素提取新工艺研究［J］.中国抗生素杂志，2000，25（5）：341－343.377.

［30］孔 鹏，张 炜，冷 风，等.去甲金霉素发酵液大孔树脂吸附分离的研究［J］.中国抗生素杂志，2013，38（12）：915－917.

［31］美国宣布在食用动物养殖中取消 16种抗生素的使用［J／OL］.中国质量新闻网，2014－05－04.

（编 辑：陈 希）

Production Status and Market Prospect of Tetracycline Antibiotics

PEI Li－zhong，WANG Yong－pin，ZHANG Peng，YANG Wen－zhou
（Ningxia Taiyicin Biological Co.，Ltd.，Yinchuan750205，China）

tetracyclic antibiotics；production status；use；market prospects

2014－10－25

A

1002－1280（2015）01－0064－05

S859.796

裴立忠，执业药师，从事抗生素工艺研究。E－mail：642156792＠qq.com

Abstract：This paper introduces eight main representative products of tetracyclines product form，production process，quality standards，manufacturers，in order to clarify the current production status of tetracycline antibiotics.By combing these varieties in medicine，veterinary medicine，medical feed additives on the application and new application of discovery，to foresee the development direction and market foreground of each variety.Through this study，the following conclusions are obtained：around the tigecycline development，Declomycin，Minocycline production has a larger space for development and good market prospects，tetracycline antibiotics generation products in veterinary drugs and feed additives，there is still a certain market needs，through the new use of old drugs found in particular.Special contribution of Tigecycline，there is a largemarket space of tetracycline antibiotics.