高血压治疗新进展

高血压治疗新进展

张颖捷杜万红1

(湖南师范大学第一附属医院湖南省人民医院，湖南长沙410003)

关键词〔〕高血压；药物；基因治疗；去肾交感神经支配术

中图分类号〔〕R544.1〔文献标识码〕A〔

通讯作者：杜万红(1963-)，男，主任医师，博士，硕士生导师，主要从事高血压研究。

1湖南师范大学第二附属医院解放军第163医院

第一作者：张颖捷(1987-)，女，硕士，住院医师，主要从事心血管疾病研究。

根据2002年调查数据，我国18岁以上成人高血压患病率为18.8%，估计我国现有2.0亿高血压患者，约占全球高血压总人数的1/5〔1〕。高血压是多种心、脑血管疾病的重要病因和危险因素，心脑血管疾病导致的死亡占人类总死亡数的40%以上，其中高血压是首位危险因素。《2007年中国心血管病年报》公布数据显示，每年全国心血管病死亡人数达300万，其中至少一半与高血压有关〔2〕。高血压患者的主要治疗目标是最大程度地降低心血管并发症，需要治疗所有可逆性心血管危险因素、亚临床靶器官损害以及各种并存的临床疾病。目前高血压治疗中存在诸多问题：①高血压知晓率、治疗率及控制率低，国内约48%成年人不知道自己有高血压，在欧美国家也有30%〔3〕，而国内外仍有近40%高血压患者不治疗，1992～2005年3次调查数据显示，高血压控制率分别为2.8%、5.2%、9.5%；②降血压治疗后残余危险因素仍较大，靶器官损害严重；③两类或两类以上联合降压疗效是否优于单一降压药物；④降压治疗的手段目前较局限于药物治疗。本文将对高血压治疗新进展作一综述。

1药物治疗

1.1氯维地平氯维地平是超短效第三代二氢吡啶类钙通道阻滞剂，选择性舒张小动脉，降低动脉血压。Singla等〔4〕通过一项随机、双盲实验中，评价氯维地平对心脏手术术后高血压的疗效。该研究以收缩压≥140mmHg为纳入标准，将206例心脏手术患者随机分组，术后临床评估以收缩压从基础血压减少≥15%为标准。实验组采用静滴氯维地平(0.4～8.0μg·kg-1·min-1)治疗，对照组采用20%脂肪乳剂，治疗30min后显示实验组比对照组能显著降低高血压急症的发病率(P<0.001)，该实验证实氯维地平对治疗急性术后高血压具有高效性。FrankPeacock等〔5〕通过多中心开放实验研究，将126例收缩压持续>180mmHg的高血压患者，予以静脉氯维地平治疗，持续治疗18h(最长治疗期<96h)后，90%患者使用氯维地平治疗30min后，血压降至目标值。

1.2阿利吉仑阿利吉仑作为第一代肾素直接抑制剂，能够阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的起始环节，降低血浆肾素活性(PRA)，减少血管紧张素(Ang)-Ⅱ和醛固酮的生成。目前已被美国、欧洲、日本、中国批准用于临床。Andersen等〔6〕采用单一剂量的阿利吉仑来治疗2期高血压，将患者随机分为两组，实验组(阿利吉仑150mg)和对照组(雷米普利5mg)，或实验组(阿利吉仑300mg)和对照组(雷米普利10mg)，在实验第12周监测血压，实验组比基础血压下降22.3/12.7mmHg；对照组血压降低18.1/10.2mmHg，实验组最大降血压幅度为60.0/34.0mmHg(基础血压为172.7/107.3mmHg)。该实验表明阿利吉仑比雷米普利具有更优的降低收缩压(P=0.052)及舒张压(P=0.043)作用。此外，经治疗12w后，实验组血压降至(140/90mmHg)比率高于对照组(P=0.038)。White等〔7〕使用24h平均收缩压评价实验组(阿利吉仑80mg，1次/d)和对照组〔奥美沙坦(40mg，1次/d)、缬沙坦(320mg，1次/d)〕的降压效果，持续6w。治疗后，阿利吉仑降压效果优于缬沙坦和奥美沙坦。该研究表明在有效剂量范围的阿利吉仑较缬沙坦、奥美沙坦具有更有效降压作用，且没有增加不良事件发生率。

1.3依普利酮依普利酮是第一个获准上市的选择性醛固酮受体阻断剂，与螺内酯相比具有更少的雄激素副作用。日本自2007年正式批准该药用于临床，研究者对患有1～2级高血压的患者进行了一项双盲研究，患者随机接受日剂量为50、100或400mg依普利酮(单次或分2次)、100mg/d螺内酯(分2次)或安慰剂。对共计409例患者为期8w的研究结果分析显示，依普利酮可剂量依赖性地降低血压，依普利酮100mg可使收缩压和舒张压下降50%～70%。Calhoun等〔8〕在对52例高血压患者予以依普利酮(50～100mg/d)治疗12w后，监测患者诊所或24h动态血压，结果显示实验组诊所血压自基础血压下降17.6/7.9mmHg(P<0.001)，24h动态血压监测降低12.2/6.0mmHg(P<0.001)。

1.4多效药片Yusuf〔9〕提出用一种组合药丸来预防心血管疾病的观点。Wald等〔10〕阐述了以命名为“Polypill”的复方药丸预防心血管疾病的战略设想。最新一种用于降压的Polypill，命名为ExforgeHCT〔11〕，由3种降血压药组成，包括氨氯地平(CCB)、缬沙坦(ARB)和利尿药(氢氯噻嗪)，剂量从5mg氨氯地平/160mg缬沙坦/12.5mg氢氯噻嗪到最大剂量10/320/25mg。ExforgeHCT仅用于高血压治疗，尤其适用服用3种中任何2种而血压控制不达标的患者。临床研究表明，单片联合制剂(SPC)可减少服药数量与次数，提高患者长期治疗的依从性，降压达标率高于自由联合。目前应用于临床的新型SPC主要是肾素-血管紧张素系统(RAS)阻断剂(RASI)/噻嗪类利尿剂和RASI/钙拮抗剂联合制剂〔12〕。

2新型降血压技术

2.1 高血压遗传因素采用家系基因连锁分析，只有1%高血压病例符合孟德尔遗传规律的遗传性高血压综合征；但占高血压患者总数的95%为多基因遗传病，对其致病基因了解甚少〔13〕。目前发现与高血压相关的单基因包括CYP11B2，HSD11βⅡ，NR3C2，SC-NN1B，SCNN1G，WNK1和WNK4〔14〕。高血压全基因组关联研究(GWAS)和美国CHARGE(CohortsforHeartandAgingResearchinGenomicEpidemiology，n=29 136) 、欧洲GlobalBPgen(GlobalBloodPressureGenetics，n=34 433)研究，分析了多态位点及基因变异与血压水平的相关性。在全世界进行的20多个高血压全基因组扫描研究中，共有30多个可能有关的染色体区段，分布在除13和20号以外的所有染色体上，但目前还没有一个基因被肯定为高血压的相关基因。

与收缩压相关的基因及位点包括编码亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)，是叶酸代谢过程中的关键酶，该酶活性异常可造成高同型半胱氨酸血症；类固醇17α羟化酶(CYP17A1)，该酶是类固醇合成途径中的关键酶；磷脂酶C家族成员(IntronPLCD3)，是血管平滑肌细胞Ang及内皮素激活信号途径重要分子；浆膜钙/钙调蛋白依赖性ATP酶，在血管内膜表达参与钙从细胞质向细胞外转运。

与舒张压相关的基因及位点包括成纤维细胞生长因子家族蛋白(PRDM8/FGF5)，能刺激多种细胞包括心肌细胞的生长和增殖；血管内皮细胞炎症通路重要负性调控因子(IntronclOorfl07、SH2B3)，是血压调控及动脉粥样硬化过程的中心环节之一；酪氨酸激酶内含子(c-Src)，电压门控钙通道β亚单位(CAC-NB2)，是电压门控钙通道基因家族一员，该家族多个基因参与血压调控是钙通道拮抗剂靶点〔15，16〕。

2.2高血压疫苗及基因治疗

2.2.1高血压疫苗治疗免疫反应可能是高血压发生发展的重要机制之一〔17〕，采用疫苗治疗有可能是控制高血压的一种新途径。抗高血压疫苗研究现重点体现在RAAS作用环节上。Michel〔18〕用纯化的人肾素主动免疫血压正常的绒猴，结果产生了≥1∶10 000高滴度肾素抗体，收缩压从(125.0±13)mmHg下降至(87.0±8)mmHg。但是，由于该疫苗能完全阻断RAAS，包括血浆和组织水平生成的Ang，可能会引起自身免疫性肾病。由此，提出AngⅠ是通过主动免疫阻断RAAS的更好途径 。Gardiner等〔19〕采用由AngⅠ类似物――破伤风类毒素载体蛋白组成的疫苗(PMD2850)，来主动免疫雄性SD大鼠(SDR)，评价其对外源性AngⅠ和AngⅡ升压作用的反应。在第0、21和42天分次注射疫苗后，到第63天能抑制AngⅠ的血管收缩升压反应，但不影响AngⅡ的作用。Michel〔18〕认为，AngⅠ疫苗降压效果较差的原因是所产生的AngⅠ抗体主要存在于血浆中，不能阻止组织中AngⅠ转化为AngⅡ。

AngQb是一种针对AngⅡ的疫苗，通过在AngⅡ的N-末端氨基酸CGG处连接颗粒样病毒(virus1ikeparticles)而制成〔20〕。在临床试验中，72例1～2级高血压患者随机分成3组，分别接受皮下注射AngQb100、300μg或安慰剂处理，并于第4周和第12周重复注射，在治疗开始前及治疗14w后进行24h动态血压监测。结果表明第1次注射AngQb后患者都产生了高滴度抗体，第2次注射后抗体反应明显增强，半衰期约3.2w；第3次注射后抗体反应的半衰期长达17w；AngQb300μg组患者的平均动态白昼收缩压和舒张压分别比安慰剂组降低9.0mmHg(P=0.015)和4.0mmHg(P=0.064)，且该组患者清晨5～8时血压降低最显著，上午8时的收缩压和舒张压分别降低25.0mmHg(P<0.000 1)和13.0mmHg(P=0.003 5)〔21〕。动物研究自发性高血压大鼠(SHR)经177d治疗后观察没有发生肾炎，处死动物后组织病理学检查未发现肾脏中有炎性免疫复合物沉积。临床实验中，部分受试者在注射部位出现轻微而短暂的局部反应，但没有血液中免疫复合物上升或肾炎的征象〔20，21〕。陈明等〔22〕发现AngⅡ的1型(AT1)受体胞外肽段免疫对SHR的血压较正常对照组有下降趋势，由此设计了ATR12181等短肽，制备成AT1受体短肽疫苗来主动免疫SHR，实验结果表明ATR12181能降低血压，减轻高血压引起的肾脏形态结构改变。

研发新型抗高血压疫苗的目的是简化治疗过程、改善患者依从性和提高降压达标率，接种疫苗后产生的抗体在血液循环中可持续存在，有可能使患者1年内只需接受几次注射就能获得稳定的降压效果。使用AngQb疫苗的动物实验和Ⅰ、Ⅱa期初步结果显示其安全有效的降压作用及显著降低晨峰血压。由于AngⅡ的分子结构小，不会出现其与两个抗体同时结合形成免疫复合物，由此AngQb是一种比较安全的AngⅡ疫苗〔23〕。

2.2.2高血压基因治疗人类基因组计划完成和后基因组计划实施为高血压的治疗提供了新思路。高血压具有家族聚集倾向，是以多基因遗传及显性遗传为主要遗传方式。基因治疗是目前高血压治疗研究的热点，高血压基因治疗包括正义(基因转移)和反义(基因抑制)两种方式。

正义基因治疗〔24〕是以脂质体、腺病毒或逆转录病毒为载体，通过静脉或靶向注射将目的基因转染到体内，使之表达相应蛋白以达到治疗高血压的目的。

心房利尿肽(ANP)该家族由三个成员组成，包括心钠素、脑钠素及C型ANP，是17个氨基酸组成的环状结构。ANP主要有扩张血管、降血压、排钠利尿等作用。Schillinger等〔25〕以腺病毒为载体将人ANP基因转染大鼠，在静脉注射ANP基因17d后，引起血压下降，且持续120d，血压最高降低20.8mmHg。免疫学检测发现，ANP在心、肺、肾等器官中均有表达。ANP转染后肾血流、肾小球滤过率、钠排出量、尿量和尿环磷酸鸟苷(cGMP)水平增加，形态学检查发现心肌肥厚、肾小球硬化、肾小管及动脉增厚减轻，表明转染ANP基因对高血压具有治疗效应。内源性一氧化氮合酶(eNOS) 由内皮细胞产生，NO参与血压、血流速率的调节、抑制血小板聚集、抑制内皮细胞等作用。Lin等〔26〕以巨细胞病毒将eNOS基因通过尾静脉注射转染SHR，单次注射后即可使血压降低，持续5～6w；追加注射可维持10～12w。eNOS基因转染后，尿环磷鸟嘌呤核苷(cGMP)水平、血清亚硝酸盐/硝酸盐水平均增高。该研究证实了eNOS基因转染在高血压及心血管疾病的治疗中具有应用前景。人类组织激肽释放酶(HK)是人类组织激肽酶产生的一种血管活性激肽原，对调节心脏及肾脏功能起重要作用。Wang等〔27〕通过以腺病毒作为载体将HK转染至SHR体内，来观察其降压效果。单静脉注射携带HK基因的重组腺相关病毒载体(rAAV)2w后，SHR收缩压明显下降〔(12.0±2.5)mmHg，P<0.05，n=6〕，此后，降压作用可持续20w。此外，经rAAV-HK治疗后SHR微量蛋白尿下降。该实验表明，rAAV-HK具有长期稳定的降压效果，且对靶器官具有保护作用。

反义基因治疗〔24〕是以脂质体、腺病毒或逆转录病毒为载体，通过静脉注射或靶向注射将能与靶基因结合的反义寡核苷酸(AS-ODN)转染到体内，使之抑制特定蛋白表达，从而治疗高血压。Pachori等〔28〕以逆转录病毒为载体将AT1受体的AS-ODN转染至SHR，可使大鼠血压持续下降。此外，血管紧张素原(AGT)作为RAAS重要化合物，对人和动物高血压的发生发展中起重要作用，研究显示应用AGT基因的AS-ODN能降低SHR血压水平。Kimura等〔29〕将rAAV携带的AGT基因AS-ODN注入5日龄的SHR心肌中，发现高血压发病推迟91d，且大鼠在成年后血压明显降低，并持续6个月。转染AS-ODN在肝、肾、心脏中稳定发挥作用，降低左室心肌肥厚和肝脏中AGT水平，且未见毒副作用发生。由此表明以rAAV转染AGT基因的AS-ODN能安全、稳定、长效地防治高血压。

3高血压非药物治疗

经皮导管射频消融去肾脏交感神经支配术(RSD)是近年来高血压非药物治疗领域最重要的进展之一，交感神经过度激活是高血压发生和维持的关键因素，消融位于肾动脉外膜的交感神经在一定程度上可抑制交感神经激活，从而达到降血压的作用。肾交感神经纤维进出肾脏绝大部分经肾动脉主干外膜，这一解剖特点决定了RSD可选择性消融肾交感神经纤维。通过插入肾动脉的射频导管释放能量，透过肾动脉的内、中膜选择性破坏外膜肾交感神经纤维，从而达到降低肾交感神经活性的目的。这种方法微创、高选择性作用于肾交感神经，不影响腹部、盆腔和下肢交感神经的特点使RSD具有副作用较少，术后恢复快等优点〔30〕。Krum等〔31〕最早报告了RSD治疗难治性高血压，该研究纳入澳大利亚和欧洲的5个中心，共45 例难治性高血压患者接受RSD治疗。结果显示患者术后1、3、6、9、12 个月的诊室血压较治疗前分别降低14.0/10.0、21.0/10.0、22.0/11.0、24.0/11.0、27.0/17.0mmHg。此外，术前、术后即时、术后14～30d肾血管造影及肾脏磁共振成像(MRI)评价该治疗方案是否对肾脏产生不良反应，结果示只有2例发生不良反应(肾动脉夹层和股动脉假性动脉瘤)，且该不良反应仅与操作者技术相关，而与射频消融无关，所有患者均无远期并发症。该研究表明RSD能长期显著降血压。2010年，一项多中心、前瞻性、随机对照研究〔32〕共纳入24个中心106例难治性高血压患者。实验组经RSD治疗后加服降血压药，对照组仅服用降血压药，两组1个月时开始产生疗效差异，随后这种差异持续存在，6个月后，实验组比对照组血压降低33.0/11.0mmHg(P<0.000 1)；另外，6个月时RSD组诊室血压达标率明显高于对照组(P<0.000 1)；且部分降压效果持续2.5年。该里程碑式的研究提示，对难治性高血压患者进行RSD可获得显著而持久的降压疗效。

综上，高血压是一种“心血管综合征”，应根据心血管总体风险，决定治疗措施，对多种心血管危险因素综合干预。高血压治疗应以药物治疗为基础，结合新技术、新方案共同控制血压至目标水平，同时保护或改善相关靶器官功能，减少脑卒中及心脏病事件，改善患者生存质量，降低疾病负担。

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〔2013-03-29修回〕

(编辑张慧)