生物标志物在预测轻度认知损害转归中的作用

生物标志物在预测轻度认知损害转归中的作用

毛睿智蒋正言1

(浙江大学医学院附属第二医院精神科，浙江杭州310009)

关键词〔〕生物标志物；预测；轻度认知损害；转归

中图分类号〔〕R749〔文献标识码〕A〔

基金项目：浙江省中医药科学研究基金计划(2011ZA059)

通讯作者：蒋正言(1968-)，女，主任医师，硕士生导师，主要从事精神科疾病及心理健康管理研究。

1浙江大学医学院附属第二医院国际保健中心

第一作者：毛睿智(1988-)，女，在读硕士，主要从事精神疾病的神经生理学和影像学研究。

阿尔茨海默病(AD)的最新诊断标准于2011年发布，与旧版相比，它具有两大亮点：①它提出AD分为3个阶段：痴呆阶段、AD源性轻度认知损害(MCI)阶段、临床前阶段。其中，AD源性MCI患者以记忆受损为主要特征，是AD型痴呆的高危群体。②它提出联合生物学标志物的研究用标准，以增加诊断的准确性和特异性〔1〕。目前，利用生物标志物识别易转化为AD的MCI个体成为一大研究热点。此类研究有助于确定MCI患者的病因；估测MCI个体病情恶化或变为痴呆的可能性及时间进程，以便及早进行干预。本文综述5种生物标志物在预测MCI转归中所起的作用及导致其预测能力不同的原因。

1主要的生物标志物及其预测能力

近年来，AD领域中被广为研究的生物标志物主要有5种，依据其反映不同的病理生理变化分为两类：①反映脑内β淀粉样蛋白(Aβ)沉积的标志物，包括脑脊液(CSF)Aβ42和标记Aβ的正电子发射断层显像(PET)的摄取率。②反映下游神经元损伤或变性的标志物，包括CSFTau蛋白、氟-18-脱氧葡萄糖(18F-FDG)PET的摄取率及结构性磁共振成像(MRI)显示的局部脑区异常〔2〕。研究者通过监测这些指标基线水平的异常来预测MCI患者的“病情进展”，“病情进展”包括量变(认知功能衰退但未达到痴呆诊断标准)和质变(MCI转化为AD)。以下依据检测手段不同对5种标志物进行阐述。

1.1结构性MRI结构性MRI广泛应用于AD研究领域。MRI监测到的脑萎缩与认知功能损害密切相关，脑萎缩一定程度上反映了微观的神经退行性病变，包括突触、树突及神经元的缺失〔3〕。其中，颞叶内侧(MTL)萎缩是预测MCI向痴呆进展的一个有效、独立的指标，对早期诊断AD具有重要意义。

MTL萎缩是AD病程中可观察到的主要病理变化之一并早于认知损害出现〔4〕。Hua等〔5〕应用基于张量的形态测量法来检测MTL萎缩和认知之间的关系。通过1年的随访发现MTL基线水平的萎缩不仅能反映当前的认知水平，还可预测12个月内受试者认知功能衰退的情况及MCI向AD的转化。MTL预测MCI转归的能力优于CSFAβ42和18F-FDG-PET，灵敏度和特异度分别为87%，66%，受试者工作特证(ROC)曲线下面积(AUC)为0.83〔6〕。MTL的主要区域即使出现轻微萎缩也可能大大增加MCI的转化风险，如MCI患者海马或内嗅皮层体积较正常组减少10%或20%，相对危险度就会在2.5～10波动〔7〕。转化为AD的MCI与未转化的MCI患者相比，左侧MTL的基线萎缩更严重，尤其是左侧海马和海马旁回〔8〕。这说明左侧MTL萎缩对于预测MCI的进展意义更重大。

白质高信号(WMH)在正常老年人中也会发生。研究表明MCI患者WMH区域增大与认知功能衰退有关，且深部WMH同MTL萎缩一样可单独预测MCI向AD转化(OR=7.69，P=0.03)〔9，10〕。血管病变对MCI的影响至今不明，但有报道称局部缺血会导致AD患者体内Aβ负荷增加〔11〕。以WMH形式存在的局部缺血可能会促进Aβ沉积从而缩短MCI进展为AD的时间。同时，随着弥散张量成像更多地应用于临床，白质连接的完整性在MCI研究中逐渐受到重视。研究表明白质连接受损会增加AD的患病风险，这些白质纤维束(包括海马旁回白质、扣带回、额枕下束和膝状体压部)连接着与记忆相关的灰质结构〔12〕。说明AD病理生理改变也许不是某个神经元系统破坏所致，而是不同神经元系统间相互作用失调造成的。

1.218F-FDGPET显像18F-FDG-PET能够检测脑代谢网络中葡萄糖代谢的情况，脑内糖代谢可反映突触活动。FDG-PET不仅能将MCI患者从AD和健康人群中识别出来，特定脑区的糖代谢异常还可预测MCI的转归。

Landau等〔13〕发现FDG-PET可预测MCI患者认知水平的下降，与情景记忆检测结合后还可预测MCI向AD转化：两者基线水平均异常的患者转化为AD的风险是两者均正常的11.7倍。Chen等〔14〕运用生存分析法比较各标志物预测MCI向AD转化的能力，发现代谢低下收敛指数(HCI)基线水平升高或海马萎缩的患者18个月内转化为AD的风险比(HR)最高，分别为7.38和6.34，而CSFTau蛋白和AD评定量表得分异常所对应的HR分别为4.94和3.91。对于基线水平既有HCI升高又有海马萎缩的患者，HR则高达36.72。MCI患者出现葡萄糖代谢减低的脑区与AD相似，其中颞顶区和后扣带回糖代谢降低对于预测MCI的转化具有重要意义，其敏感度、特异度分别为88%、 84.9%〔15，16〕。由此可见，FDG-PET是预测MCI转归的一个有效指标。

1.3CSF生物指标CSF指标中Aβ和Tau蛋白与AD病理变化密切相关。Aβ沉积是AD特征性病理改变老年斑形成的主要原因，可通过CSFAβ42下降水平和Aβ-PET〔常用〔N-甲基-C〕-2-〔4'(甲氨基〕-6-羟基苯并噻唑11C-PIB)作为显像剂〕中PIB摄取增加来了解。在同一检测人群中，由于CSFAβ42下降和PIB摄取增加高度一致，两种手段在检测Aβ沉积时大体等同，主要以CSFAβ42反映Aβ沉积〔17〕。Tau蛋白包含总Tau蛋白(t-Tau)和过磷酸化Tau蛋白(p-Tau)，两者水平升高可反映脑内神经元和突触变性损伤及神经纤维缠结形成情况。

与稳定型MCI相比，进展型MCI患者的初始CSF中表现出更显著的Aβ42下降，p-Tau及t-Tau升高。三种标志物的定量分析有助于判断MCI的转归，敏感度分别为79%、84%、86%，特异度分别为65%、47%、56%，AUC分别为0.78、0.76、0.79〔18〕。虽然三者均可区分进展型和非进展型MCI，但Parnetti等〔19〕对比各CSF指标后，发现预测认知衰退和转化的最佳指标是Aβ42/p-Tau比值，敏感度和特异度分别为81%、95%。也有研究指出log(t-Tau/Aβ42)在所有CSF指标中预测性最好，仅次于MRI，且同时检测log(t-Tau/Aβ42)和MRI可提高预测的准确性〔20〕。此外，值得注意的是在疾病过程中，Aβ浓度升高到一定水平后保持稳定不再随认知功能的衰退而改变〔21〕。这说明Aβ虽可估测MCI向AD转化，但较高浓度的Aβ与病情进展关联不大，存在所谓的“天花板效应”。

2各标志物预测能力间的差异及原因

5种标志物均可预测MCI的转归，但它们的预测能力间存在差异。综合既往研究，反映神经元损伤或变性的标志物预测性能要优于反映Aβ沉积的标志物。产生差异的原因可用Jack等〔22〕提出的病理级联模型来解释：Aβ通过CSFAβ42水平或Aβ-PET结果来反映。Tau蛋白介导的神经元损伤及功能失调通过CSFTau水平或FDG-PET结果来反映。脑萎缩通过结构性MRI来反映。在AD的疾病发展过程中，5种标志物先后出现异常。首先是Aβ沉积启动病理级联反应，一段时间后出现神经元损伤，CSFTau蛋白相应增加。随后突触功能受损，反映在FDG-PET上是糖代谢减低。随着神经元变性，MRI显示某些区域出现萎缩，首先是海马、内嗅皮层，然后是颞顶叶，最后是额叶〔23〕。Aβ沉积早于临床症状20年左右出现，在MRI显示脑萎缩和认知功能出现异常前几乎达到高峰。因此，Aβ对AD早期的病理诊断具有特异性，但后期的“天花板效应”导致其预测MCI阶段病情进展的能力不强。而下游神经元退行性病变可能是导致认知损害转化为AD的直接原因〔24〕。故两类标志物中，前者更适于确定病因，后者对估测MCI进展和预后更有意义。当然，结构性MRI、FDG-PET及CSFTau的预测能力间也存有差异，两种影像学方法均优于CSFTau〔6，14〕。这可能是因为CSFTau蛋白易受其他因素影响而不稳定，且它反映的是近期或暂时的损伤，如t-Tau会在急性脑损伤后立即升高。就影像学而言，尤其是结构性MRI可稳定地对脑体积进行定量测量，且在某时间点呈现的异常是长期累加的病变结果。至于结构性MRI和FDG-PET预测能力间的优劣，目前尚无定论。且特定脑区代谢低下的原因尚不明确，究竟是由AD本身的病理变化直接导致，还是因脑结构萎缩、组织缺失间接导致？FDG-PET需要注射放射性示踪剂，检查费用高昂，且相关仪器未在医院中普及；与之相比，MRI相对廉价、应用广泛且不具侵入性，更适于临床预测MCI患者的病情进展。

3生物标志物的联合应用

Vemuri等〔20〕证实MRI预测能力优于CSF指标，且log(t-Tau/Aβ42)结合MRI比两者单独使用的预测能力强。与单独使用MRI、CSF、FDG-PET相比，三者联合能明显提高预测准确性并将区分进展型和非进展型MCI的误识率由41.3% 降至 28.4%(P<0.000 01)〔25〕。由于MCI人群存在异质性(病因可为AD血管性痴呆、额-颞叶痴呆等)，故标志物联合使用时可利用Aβ在病因学方面的特异性识别出AD源性MCI患者，再使用相应的影像学检查来预测此类患者的转归。当然，联合应用亦有不足之处，即检查项目增多无形中加重了医疗费用，且有创检查会增加患者痛苦。因此生物标志物联合应用虽有优势，但今后在临床推广仍有诸多困难。

4既往研究的局限性

目前，利用生物指标预测MCI转归仅停留在实验室阶段，还未应用于临床实践，已有相关研究尚存在不足。首先，大部分研究使用的样本人群来自AD神经成像计划(ADNI)，此计划的主要目的是探究能否将MRI、PET等生物学标志物与临床或神经心理学检查相结合，以估测MCI的进展并对AD进行早期诊断。由于ADNI的受试者主要来自于美国和加拿大，故由ADNI得出的实验结果是否具有普遍适用性仍有待进一步考证。其次，AD是一种慢性的神经退行性疾病，既往研究随访时间多为2～3年，尚不清楚更长的随访时间是否会导致实验模型发生变化。所以已有实验结论只能说明这5种标志物可预测MCI短期内的转归。再次，AD的临床诊断仍有一些不能标准化的因素，实验中所得诊断可能带有一定的主观性和不确定性。最后，药物虽不能有效治疗AD，但一定程度上可延缓病情发展，而大多数实验并未排除药物作用对实验结果的影响。

综上，新指南提出使用生物标志物是为了明确MCI患者是否存在潜在的AD病理学改变。此外，已有研究〔18〕均表明AD相关标志物异常的MCI患者更容易出现认知衰退或进展为AD型痴呆。目前虽无治疗AD的有效手段，但这些反映认知损害风险增加的信息能够帮助医生更好地预测潜在问题，及早采取措施延缓病情进展，并提高患者及家属的生活质量。一旦疾病修正治疗可行，早期发现可能转化为AD型痴呆的高危患者将更有意义，这样不但可进行针对性的治疗，也可避免非进展型MCI患者接受过度治疗。

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〔2013-10-10修回〕

(编辑安冉冉/杜娟)