新型催眠药的临床应用

新型催眠药的临床应用

朱兰邓丽影

(南昌大学第二附属医院神经内科，江西南昌330006)

关键词〔〕非苯二氮类；GABA受体；催眠药

中图分类号〔〕R741.05〔文献标识码〕A〔

基金项目：南昌市科技支撑项目(洪财企52012737，社会发展-1-5)

通讯作者：邓丽影(1951-)，女，教授，主任医师，硕士，博士生导师，主要从事脑血管病与睡眠障碍研究。

第一作者：朱兰(1988-)，女，硕士在读，主要从事脑血管病与睡眠障碍研究。

世界卫生组织报告，在14个国家15个地区的25 916例在基层医疗就诊的病人中27%有睡眠问题。2002年全球10个国家流行病学研究〔1〕显示45.4%的中国人在过去1个月曾经有过不同程度的失眠。2006年中国6座城市普通人群失眠状况调查报告显示成年人在过去12个月中失眠患病率为57%，最主要的失眠症状为睡眠维持困难(44%)，其次为入睡困难(33%)，39%的患者日间功能受损，仅13%就诊〔2〕。近年研究显示，失眠不仅影响正常工作和生活，而且是精神心理疾病、高血压、心脑血管病、糖尿病、免疫功能低下、超重或肥胖的重要危险因素，因此，防治失眠尤为重要〔3〕。在临床上失眠的干预主要分为药物治疗和非药物治疗，本文重点介绍第三代睡眠药，即非苯二氮类药的作用机制及临床应用。

1失眠的定义与分型

失眠通常指患者对睡眠时间和(或)质量不满足，并影响白天社会功能的一种主观体验。按临床常见的失眠形式有：①睡眠潜伏期延长：入睡时间超过30 min；②睡眠维持障碍：夜间觉醒次数≥2次或凌晨早醒；③睡眠质量下降：睡眠浅、多梦；④总睡眠时间缩短：通常<6 h；⑤日间功能受损：次晨感到头昏、精神不振、嗜睡、乏力等。2012中国成人失眠诊断与治疗指南根据病程，将失眠分为急性失眠(病程<1个月)、亚急性失眠(病程≥1个月，<6个月)、慢性失眠(病程≥6个月)。根据病因又分为原发性失眠、继发性失眠和共病性失眠〔1〕。

2催眠药的发展过程

从19世纪50年代以来，临床治疗失眠的主流药物经历了(NBDZs)〔3〕的发展。第一、二代的溴化物及巴比妥类药，由于疗效及安全性问题已退出临床。BDZs催眠药物的使用始于20世纪60年代，其非选择性激动γ-氨基丁酸(GABA)受体上不同的亚基，虽具有明显镇静催眠、抗焦虑、肌松和抗惊厥作用，但是可发生日间困倦、头昏、认知功能减退、肌张力低，易跌倒等。中短效药或长期使用易发生反跳性失眠，耐受、依赖及停药后出现戒断症状，且禁用于妊娠或泌乳期的妇女、肝肾功能损害者、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者，属二类精神管理药品。20世纪80年代后期，人们开发了第三代NBDZs催眠药，由于药物治疗指数高，安全性高，基本不改变正常的生理睡眠结构，不易产生耐受性、依赖性，很快在临床得到广泛应用。第三代催眠药又称为Z-药，主要有唑吡坦、扎来普隆、佐匹克隆、艾司佐匹克隆〔4，5〕。

3NBDZs催眠药研究进展

3.1药物作用机制GABA是哺乳动物中枢神经系统中广泛分布的最重要的抑制性神经递质，分布在大脑皮质、海马、丘脑、基底神经节和小脑并对机体的多种功能具有调节作用〔4〕。GABA受体是一种多组分跨膜蛋白复合物，具有很多配体结合部位，根据结合位点不同的药理研究结果，可分为GABAA受体、GABAB受体和GABAC受体。GABAA受体是细胞膜上的化学门控通道，由19 个亚单位组成，属促离子型受体。神经元细胞膜上GABAA受体与GABA 结合后，导致氯通道开放，使氯离子(Cl-)内流增加，Cl-的跨膜流动使膜产生抑制性突触后电位(IPSP)，进而引起神经元的抑制。GABAB受体是一种G-蛋白耦联受体，属于代谢型受体家族。GABAB受体存在于某些兴奋性和抑制性神经元的突触前和突触后部位。突触前GABAB受体激活后，抑制钙离子(Ca2+)内流，在突触前抑制兴奋性递质的释放而产生抑制性效应；位于突触后膜的GABAB受体被激活后，可通过G蛋白耦联增强钾电导，增加钾离子(K+)外流，产生突触后抑制效应。GABAC受体是近年来发现的一种新型GABA 受体，主要存在于视觉的神经通路中，可能在视网膜中视杆通路的信息传递和调控中起重要作用〔6~10〕。

BDZs均为苯二氮受体激动剂，又称为GABA受体激动剂。与传统的BDZs药物不同的是NBDZs选择性地作用于BDZ1(ω1)受体亚型，对BDZ2(ω2)的亲和力很低，BDZ1的主要与睡眠-觉醒、镇静有关，而BDZ2主要与肌肉张力、认知记忆、感觉有关，在与苯二氮受体结合后又选择性激动GABA受体上的不同α亚基，致氯通道开放频率增加，Cl-顺浓度差跨细胞膜内流，使突触后神经元电位下降，细胞膜超极化，细胞膜兴奋性减低，产生抑制作用〔11，12〕。

3.2常用药物药代动力学及应用

3.2.1唑吡坦唑吡坦，1988年在法国上市，商品名为思渃思。唑吡坦是一种咪唑吡啶类衍生物，口服吸收迅速，服药后5~2 h后血浆浓度就达峰值，作用时间短，半衰期约为2.6 h，体内无蓄积，不产生残余反应。该药具有较强的镇静、催眠和轻微抗焦虑作用。通常在用药20~30 min内诱发睡眠，使入睡时间缩短，不影响睡眠结构，同时增强总睡眠时间，减少觉醒次数和改善睡眠质量。主要用于入睡难，近有缓释剂上市可用于睡眠维持障碍，该药为二类精神管理药品。在2个为期3 w的针对老年(≥65岁)失眠患者的双盲随机安慰剂对照试验〔13〕的结果显示，唑吡坦可以有效缩短入睡时间，使用8 h后未发生活动能力降低和残留效应。成人推荐剂量为10 mg，65岁以上患者及虚弱病人起始5 mg，可根据病情增至10 mg。服用本药后应避免驾驶车辆和饮酒；肺功能不全患者慎用，肝功能不全者应减少服用量，小儿、孕妇、哺乳期妇女禁用。主要不良反应为头痛、嗜睡、头昏，国内亦有服用唑吡坦诱发梦游症的报道〔13~16〕。

3.2.2扎来普隆扎来普隆1999年上市，属吡唑并嘧啶类化合物〔17〕，其作用机制类似于唑吡坦，对ω1受体亚型亲和力强，亦对ω2受体亚型有亲和力〔18〕，通过作用于GABAA受体产生中枢性抑制作用而具有改善睡眠的作用。口服迅速吸收，1 h血药浓度达到峰值，半衰期(1~1.5 h)极短，代谢产物无药理活性，主要从尿和粪便中排泄。扎来普隆能减少睡眠潜伏期，增加睡眠时间，提高睡眠质量，尤其对入睡困难者效果更佳。有研究表明〔19〕，5 mg与10 mg扎来普隆均能明显缩短睡眠潜伏期，5 mg组起效较10 mg组缓慢，但对总睡眠时间和觉醒次数均无明显改善，撤药后未见明显的失眠反弹。服用扎来普隆对睡眠结构的影响，由于缺乏客观研究〔多导睡眠监测(PSG)监测〕，目前尚无明确结论。推荐剂量成人每次10 mg，>65岁的老年人，每次5 mg，通常在睡前30 min或深夜难以入睡时服用。主要不良反应为口干、头昏、嗜睡。对扎来普隆过敏者，严重肝、肾功能不全者，重症肌无力及严重呼吸困难、<18岁患者、孕妇、喂乳妇女禁用〔20〕。

3.2.3佐匹克隆佐匹克隆是第3代环吡咯酮类催眠药，主要作用于GABAA-C1-通道复合体中BDZ1受体亚型。口服起效迅速，平均0.25~0.5 h，0.5~2 h血药浓度达峰，半衰期4.5~5.8 h，作用持续时间约8 h，生物利用度约80%〔21〕。本药不仅缩短睡眠潜伏期、增加睡眠持续时间、减少夜间觉醒次数、还可以增加3期和4期睡眠倾向和改善睡眠质量等，对入睡困难患者疗效较好。临床疗效与BDZs药物相当，亦有抗焦虑和抗惊厥作用，肌肉松弛作用较BDZs类药物低。主要经尿液排出，也可进入唾液及乳汁。最常见不良反应是口干、口苦、眼花，少数出现便秘、恶心等；有报道〔22，23〕长期用药后突然停药可能发生反跳现象，一般使用不应超过4 w，间断使用。哺乳期妇女及心肺功能不全者禁用，老年人及肝功不全者慎用或减量。

3.2.4艾司佐匹克隆艾司佐匹克隆，亦为右佐匹克隆，国外名为Lunesta。由美国Sepracor公司开发2005年上市，艾司佐匹克隆是佐匹克隆的右旋异构体，对GABAA受体异构调控功能明显强于BDZs，对GABAA受体亚型的亲和力超过BDZs 50%以上，被称为受体超激动剂，国外临床研究〔24〕报告显示，与佐匹克隆比较，镇静催眠作用强50倍，半数致死量为1 500 mg/kg，而佐匹克隆为300 mg/kg，且无镇静催眠药常见的日间“宿醉”、失眠反跳、耐受和依赖等不良反应。口服0.15~0.4 h起效，0.5~2 h达峰，持续时间约8 h，生物利用度75~80%，半衰期6~9 h。艾司佐匹克隆不但可以延长总睡眠时间，缩短入睡潜伏期、减少觉醒时间及觉醒次数，提高睡眠效率，还可以延长慢波睡眠时间百分比，对非快速动眼期(NREM)2期睡眠时间百分比及快速动眼期(REM)睡眠时间百分比没有明显影响。该药为美国食品药品监督管理局(FDA)第一个批准上市用于慢性失眠(6~12个月)的药物，临床主要用于入睡困难和睡眠维持障碍〔24~27〕。

4NBDZs镇静催眠药的临床评价

与BDZs药比较，NBDZs镇静催眠药的共同特点是血药浓度达峰快，血浆半衰期短，生物利用度高，排泄迅速，能快速诱导入睡，清醒后日间宿醉反应少，不易产生耐受性，对记忆不良影响少，停药后反弹性失眠少，较少滥用。

一项唑吡坦与扎来普隆治疗失眠症的多中心随机双盲对照比较〔23〕发现，扎来普隆在维持正常睡眠阶段的同时，对REM睡眠无影响，对缩短睡眠潜伏期有明显疗效，但不明显影响睡眠总时间和觉醒次数，主要用于入睡困难；而唑吡坦能显著缩短入睡时间，并能延长总睡眠时间和减少觉醒次数，两者疗效类似，不良反应亦相似。

一项右佐匹克隆与唑吡坦的随机双盲对照实验中〔28〕，两类药物治疗失眠症疗效与安全性相当，但前者主观满意度更高，可能与该药在我国为新药上市的心理暗示效应有关。右佐匹克隆较佐匹克隆达峰时间更短，活性成分半衰期更短，因此在服用剂量降低的情况下，能够保持原有疗效，且起效更快，宿醉效应更低。在另一项研究〔29〕中，将右佐匹克隆与常用BDZs药物阿普唑仑/氯硝西泮进行疗效比较，结果显示佐匹克隆与传统药物疗效相似，但不良反应程度低于后者。

5合理、规范用药建议

NBDZs药物自上市以来，一直在市场上被介绍成为一种能够有效治疗失眠症而又没有成瘾性和戒断症状的药物，这使得他迅速赶超了BDZs成为治疗失眠症的新的一线药物。NBDZs药物对于治疗失眠的高选择性、高效性及少副作用、少残余效应在实践中得到了广泛验证，但这类药物的滥用和成瘾性却一直是争论的话题。迄今在不同的国家，有越来越多的滥用、成瘾和戒断症状的个案报道〔30〕。国内也报道过服用佐匹克隆骤停后致癫痫和严重戒断症状的案例〔31，32〕。

根据国外及2012年中国成人失眠诊断及治疗指南〔1，33〕，对任一失眠者，应在病因治疗、健康教育及行为治疗的同时开始对症的药物治疗，首选药物为NBDZs药物，还可选用褪黑素受体激动剂，每4 w评估1次，对于有抑郁的患者可选具有镇静作用的抗抑郁药。慢性失眠者应按需给药，每周3~5次。按需的指征：①预期入睡难；②上床30 min未入睡；③夜醒无法再入睡且距起床>5 h；④次日有重要事务。在临床上所有Z-药均可用于入睡困难，但仅右旋佐匹克隆及唑吡坦缓释片可用于睡眠维持障碍。

综上，NBDZs镇静催眠药虽然以其高效性和低副作用而备受关注，但也不应忽视其很少的不良反应。在临床用药过程中应严格遵循药物的适应证与禁忌证，合理地根据失眠的不同病因及类型个体化用药，同时加强对失眠患者睡眠卫生习惯的宣教，注重心理行为疗法的推广，安全、有效地为失眠患者解除痛苦。

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〔2014-02-19修回〕

(编辑赵慧玲/张慧)