镇静催眠药合理使用专家意见

江海峰，赵敏，刘铁桥，郝伟*

（1.上海交通大学医学院附属精神卫生中心；2.中南大学湘雅二医院）

镇静催眠药（sedative-hypnotics）具有镇静催眠、抗焦虑、抗惊厥、抗癫痫及肌肉松弛作用，广泛应用于临床各科，是目前全球处方最多的药物品种之一。但临床医师在处方该类药物时也面临着各种潜在的风险。本文试图阐述如何平衡镇静催眠药使用的利与弊，希望为临床医师合理、辩证使用镇静催眠药提供参考。

1 镇静催眠药的临床使用现状

临床上最常用的镇静催眠药主要有两类，一类是以地西泮、劳拉西泮、奥沙西泮、阿普唑仑、氯硝西泮等为代表的苯二氮䓬类药物（benzodiazepine，BZD），作用于GABAA受体的α1、α2、α3、α5亚基发挥药理作用[1-2]，起到镇静催眠、抗焦虑、抗惊厥、肌肉松弛等治疗效应，以及致遗忘、致成瘾等不良反应，主要适应证包括失眠、广泛性焦虑障碍、惊恐障碍、急性酒精戒断综合征、癫痫、肌痉挛及麻醉增强等；另一类是以唑吡坦、佐匹克隆、右佐匹克隆及扎来普隆等为代表的新型非苯二氮䓬类药物（non-benzodiazepine，nBZD），因这些药物的首字母都是Z 而被简称为“Z 类药（Z-drug）”，该类药物与GABAA受体的α1亚基的结合力强，而对GABAA受体的α2、α3、α5亚基的结合力弱[3]，因此具有较强的镇静催眠作用而缺乏明显的抗焦虑、抗癫痫及肌肉松弛等作用，故目前获批的适应证只有失眠。

国内外资料显示，镇静催眠药的临床总体使用量一直在增长。美国研究数据显示，在2008 年有5.2%的美国成年人使用过BZD，至2013 年的6 年间BZD 使用总量上升了200%[4]。我国台湾地区2000—2002 年全民健保数据显示约18%的患者使用过BZD[5]。自Z 类药上市以来，其临床处方的增长速度较BZD 更快，如台湾地区的数据显示2000—2010 年BZD 和Z 类药的处方总数分别增长了238%和450%，2010 年时两类药物各占总处方数的53%和47%[6]。国内大陆地区尚缺乏权威的流行病学调查数据。我们前期在上海、长沙、成都、武汉四市精神专科医院开展的处方调查显示，近一半的门诊就诊患者处方过至少1 次镇静催眠药，0.4%～1.2%的门诊患者连续至少3 个月被处方日均60 mg 地西泮当量的镇静催眠药，这部分处方呈现出苯二氮类药物和“Z 类药”混合处方的特点。

不可否认，由于部分睡眠障碍、抑郁和/或焦虑障碍患者长期存在失眠和服用药物的需求，促使了镇静催眠药广泛使用、长期处方，或自主服药（从朋友或亲戚处获得）等情况发生[7]，但也不能排除有临床医师不规范用药的存在。

2 镇静催眠药临床指南推荐意见

以BZD 和Z 类药为代表的镇静催眠药在失眠、焦虑障碍、抑郁障碍等不同领域的临床指南中被推荐使用。

在失眠治疗方面，国内外指南均推荐镇静催眠药为短期失眠的有效治疗药物，在失眠的认知行为治疗（cognitive behavioral therapy for insomnia, CBT-I）无效或无法获得的前提下可作为一线推荐治疗药物。考虑到镇静催眠药可能出现的耐受性和依赖性及突然停药出现的戒断（撤药）反应，失眠障碍治疗指南都建议避免长期使用此类药物。但是，英国精神药理协会（British Association for Psychopharmacology, BAP）指南在2019年版更新中指出，右佐匹克隆、唑吡坦等在有效医疗管理下其在1 年内的依赖（耐受性和戒断症状）也是可以避免的[8]。慢性失眠患者存在长期用药需求，2017 年美国睡眠医学会（American Academy of Sleep Medicine，AASM）指南和《中国成人失眠诊断与治疗指南（2017版）》也认可Z 类药可用于慢性失眠患者的长期治疗，但应在专业医师的指导下使用且需要定期评估患者在治疗中的获益程度[9-10]。

在抑郁障碍治疗方面，英国精神药理学会（BAP）[11]、英国国家卫生与临床优化研究所（National Institute for Clinical Excellence, NICE）[12]、世界生物精神病学联合会（World Federation of Societies of Biological Psychiatry, WFSBP）[13]等相关指南均认为联合使用镇静催眠药，特别是在治疗初期抗抑郁药尚未完全起效时，有助于改善症状、缓解抗抑郁药的不良反应，提升治疗依从性，从而促进抗抑郁药治疗效果。但考虑到其可能的成瘾性而不推荐长期使用。美国精神医学会（American Psychiatric Association, APA）指南不推荐镇静催眠药应用于首发抑郁的治疗，但在合并出现紧张症时可考虑使用劳拉西泮、地西泮等对症治疗[14]。

在焦虑障碍治疗方面，国际上的主要临床指南意见不尽相同。美国精神医学联合会（2008）指南[15]和2012 年WFSBP 指南[16]指出BZD 在控制严重惊恐发作和长期预防惊恐发作的治疗中均有确切疗效，但是2019 年更新的NICE 指南[17]则认为BZD 的使用与患者的远期不良预后有关，不建议惊恐障碍患者使用BZD。总体来看，镇静催眠药在镇静催眠、焦虑抑郁治疗中的疗效受到普遍认可。

3 镇静催眠药的主要风险

短期和长期使用镇静催眠药均存在一定的不良反应。短期使用镇静催眠药的不良反应包括镇静、眩晕、乏力、记忆力损害等。使用镇静催眠药可以增加交通意外的风险[18]；长期使用镇静催眠药，部分短期使用的不良反应可因机体耐受而消失，但精神运动功能减退和记忆力损害并不呈现耐受，会持续存在[19]。长期使用可能导致跌倒风险增加[20]，从而增加骨盆骨折的风险[21]；此外，使用镇静催眠药和痴呆风险升高有 关[22]，但从近年来的研究看这种关联性仍不确定[23-24]。此外，近年来报道了一些大量使用唑吡坦等“Z 类药”致躁狂样表现的病例，虽然少见、机制不明，但危害 严重[25]。

最被临床关注的风险是其成瘾性。无论是BZD 或Z 类药都具有致依赖性，长期使用后会导致耐受性增加，突然停药或突然减少使用剂量时会出现焦虑、失眠等戒断症状。青少年人群、阿片类滥用人群使用镇静催眠药有可能导致更严重的个人和社会损害，更应引起关注。据推测2015—2016 年期间有超过三千万美国人使用过BZD，其中17%的人可能存在“误用（misuse） ” （包括没有获得处方时使用、或使用剂量和频度超过了处方的建议）[7]。

4 对于合理使用镇静催眠药的思考

控制药物滥用的国际三大公约开宗明义，麻醉药品、精神药品对人民的健康不可或缺，应该充分保证供给，但同时要防止滥用与流弊的风险。事实上，镇静催眠药的临床用途十分广泛，几乎涉及各个科室和不同的疾病领域，尽管有这样那样的不良后果，但临床地位暂时不可取代。以下是作者对此类药物临床使用的思考，仅供参考。

1.全面地看待镇静催眠药在临床应用中的成瘾问题。事物都有两面性。镇静催眠药的临床使用与其他药物一样，需要权衡其利弊，两害取其轻，如化疗药物治疗肿瘤、抗精神病药治疗精神分裂症（代谢综合征、心脑血管病增加等）、抗生素治疗感染、阿片类药物治疗疼痛、美沙酮维持治疗海洛因依赖等，在使用过程一定会产生各种各样的问题。基本原则是，我们在保证疗效的同时，尽可能减少不良反应的产生。遗憾的是，在精神科药物“足量、足疗程”的治疗原则上，我们是否存在过于关注症状控制与防止复发，而对药物的长期不良反应及撤药症状等问题重视不够？这样的问题也同样需要我们精神科医生思考。镇静催眠药作为一类临床使用了数十年的药物，总体上疗效可靠、严重不良反应少见，虽然存在长期使用疗效下降、耐受性增加、成瘾等问题，但与吗啡、海洛因及甲基苯丙胺等非法药物的毒害不可同日而语。作为一类常用药物，只要合理使用，应该是弊大于利，我们不能因为其存在依赖性而因噎废食，全面否定该类药物的临床功效。

2.辩证地看待镇静催眠药成瘾问题。耐受性增高或出现戒断症状不等同于镇静催眠药成瘾。根据国际疾病分类第十一次修订本（International Classification of Diseases 11th Revision，ICD-11）关于“镇静催眠药依赖”（6C44.2）的诊断标准，除存在依赖性的生理特征（耐受性，停止或减少使用后出现戒断症状）外，还强调失控性使用，以及行为模式上存在优先于其他活动的特征。此外，镇静催眠药成瘾除与药物本身的药理特性有关外，还与使用者的易感性、处方者的技巧及多种社会环境因素有关。所以，在临床实践中，对具有确切适应证而无禁忌证的患者，应及时处方镇静催眠药，尽快缓解患者的痛苦。当然，使用过程中应客观、科学地评估患者可能存在的成瘾问题，并给予相应的医学 建议。

3.科学地监管和预防镇静催眠药成瘾。镇静催眠药被滥用或依赖的问题越来越引起关注，但也不能因为少数人出现了依赖、滥用的问题，而导致大多数需要使用此类药物的患者的可及性受到影响。首先，包括我国在内的世界各国已经对镇静催眠药采取较为严格的药政管理。国际麻醉品管制局将大部分苯二氮类药物和唑吡坦按照Ⅳ类列管、氟硝西泮按照Ⅲ类列管[26]。我国《麻醉药品和精神药品管理条例》[27]及《精神药品品种目录（2013 版）》[28]规定，除三唑仑属于第一类精神药品外，镇静催眠药均属于第二类精神药品，受到严格的药政管理。2020 年9 月，美国食品药品管理局鉴于BZD 导致滥用、成瘾、躯体依赖和戒断反应的严重风险，对其更新发布了黑框警告[29]。然而一味强调严格管控可能需要付出极大的社会成本，尤其是可能会限制医疗用途的可及性。国际上，氯胺酮、曲马多未被纳入国际麻醉品管制局的监管清单主要是考虑发展中国家的可及性问题。其次，过分严格的管控可能导致患者或医师惧怕使用镇静催眠药，从而导致治疗不及时或治疗不充分[30]。此外，简单地管控似乎难以达到我们的预期。所以，这就要求我们采取更为科学、有效的措施确保镇静催眠药的合理使用。

5 我们的建议

为了更科学合理地完善临床实践和监管、有效预防镇静催眠药滥用和成瘾的发生，我们建议：①加强对处方数据的利用，采用信息技术促进对处方事前和事后的科学监管；②完善关于临床指南内容，尤其是识别成瘾和戒断症状等诊断评估及干预的内容，并加强对相关医师和药师进行专项培训等；③临床医师诊疗过程中加强全面和个体化评估，充分做好医患间的沟通，早期识别易感患者，并采取措施，从而针对不同患者、不同疾病、不同病程的特点作出最优决策；④针对长期使用镇静催眠药的疗效和安全性，开展包括如何评估和预测镇静催眠药使用时长、何时及如何停止镇静催眠药的使用、镇静催眠药滥用和成瘾的流行病学及易感因素到底如何、如何在临床诊疗中识别镇静催眠药成瘾（特别是如何识别个别患者“诳医求药”的行为）等问题的进一步科学研究，开发镇静催眠药成瘾预测、识别、诊断评估及治疗干预方法等。

中国药物滥用防治协会正在组织专家对《苯二氮䓬类药物临床使用专家共识》进行更新和撰写，以期促进临床使用镇静催眠药过程中该用要用、科学规范使用、不乱用，最终使患者获得最大受益。