老年心力衰竭合并慢性房颤的药物治疗

老年心力衰竭合并慢性房颤的药物治疗

刘蕾张煜董丽露申彬如崔妍

(吉林大学白求恩第一医院心内科，吉林长春130021)

关键词〔〕心力衰竭；慢性房颤；药物治疗

中图分类号〔〕R541〔文献标识码〕A〔

通讯作者：张煜(1958-)，女，主任医师，教授，硕士生导师，主要从事心血管内科疾病研究。

第一作者：刘蕾(1989-)，女，在读硕士，主要从事心血管内科疾病研究。

心力衰竭(心衰)和心房颤动(房颤)随着我国社会老龄化和心血管疾病发病率增加而危害着老年人的心身健康；心衰和房颤密切相关，两者在危险因素和发病机制上有很多共同之处，既互为因果，又互相促进，形成恶性循环〔1〕。循证医学证据〔2〕证明，心衰合并房颤的致死率、致残率更高，危害更大，所以，房颤的治疗有赖于心衰的有效控制，控制房颤也是有效治疗心衰的重要组成部分。本文主要针对老年心衰合并慢性房颤的流行病学现状、发病机制及药物治疗进行临床分析。

1流行病学现状

流行病学资料显示，目前全球心衰患者的数量已高达2 250万，并且仍以每年200万人的速度递增，我国近年来也大有流行的趋势，我国成年人心衰患病率约为0.9%，尤其是老年人群的发病率明显增加。引起心衰流行的主要因素有：我国急性心肌梗死发病人数增多及冠脉介入技术的发展，使更多的冠心病存活患者发展成为慢性心力衰竭患者；更多的患者得以生存和延长寿命；人口的老龄化。

房颤是慢性心衰患者最常见的心律失常之一，并且随着心衰严重程度的加重，房颤的患病率不断增加。据Chase等〔3〕和McMurray等〔4〕报道，心功能Ⅰ级房颤发病率约为4%～5%，心功能Ⅱ～Ⅲ级房颤发病率约为10%～26%，Ⅲ～Ⅵ级约有20%～29%，而心功能Ⅳ级患者房颤发病率则高达50%。

2心衰与房颤互为因果

心衰患者出现房颤是心衰进展、恶化的标志。同时，房颤发作又对心脏的血液动力学造成极大的影响进而加重心衰。

2.1房颤导致心衰房颤通过降低左心室输出量而引发心衰〔1〕。房颤患者丧失房室同步性，使心房丧失有效的收缩功能，导致左心室舒张期充盈量下降，每搏输出量减少，心房平均舒张压增加，心输出量降低大约20%，影响血流动力学，导致心功能下降。心室率的不规则降低了心输出量，使右房压、肺毛细血管楔压升高，这些作用与心率快慢无关，充盈压的缓慢升高影响容量的动态平衡，导致液体潴留和充盈压进一步升高。房颤可导致细胞与细胞外重构的发生，并进一步引致心衰。再者，持续快室率房颤可引起心动过速性心肌病，这种心动过速诱导的结构重塑可在数周至数月内发生〔5〕，其可能的机制包括快室率房颤引发心肌缺血、心肌能量耗竭、钙离子通道调控失调等。

2.2心衰导致房颤心力衰竭主要通过提高心腔的充盈压、增加心肌的纤维化、引发自主神经内分泌功能障碍以及调控心房肌细胞内钙离子通道的失调等最终导致房颤的发生〔1〕。心衰患者左心房容量负荷和压力负荷的持续增加，导致左心房扩大、牵张，使心房不应期缩短，心房传导时间延长以及自主节律增加，除极、复极的不均匀，从而促进心律失常的发生、稳定和维持。心衰会引起神经体液的变化，包括自主神经系统及肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活，影响细胞外基质的合成与降解，心房间质纤维化，导致心房肌细胞内钾离子和钙离子通道的重构，引发了房颤〔6〕。另外，心衰患者心房肌细胞内钙离子通道ATP酶数量减少，使钙离子密度下调，引起心房肌动作电位平台期缩短，去极化后期延长和触发活动增加，而有利于房颤折返的产生和维持。

3心衰合并房颤的预后不良

心衰多从血流动力学改变、神经内分泌改变和末梢循环损害等方面进展，患者病情多呈螺旋式发展，不可能回到原点。房颤是心衰患者预后不良的独立因素，心衰也是进展为持续性房颤的预测因子。心衰患者合并房颤时，栓塞事件发生率明显增高。研究表明，91%的房颤栓塞并发症为脑栓塞，15%～20%缺血性脑卒中由房颤所致。房颤所致脑卒中具有高发病率、高致残率和高病死率的特点。SOLVD试验研究〔7〕中显示，心衰合并房颤患者的死亡率、因心衰住院率以及死于心衰的患者例数均显著升高，基础心律为房颤的患者全因死亡率比基础心律为窦性心律的患者死亡率明显升高，这与年龄、左心室射血分数(LVEF)、纽约心脏病协会(NYHA)分级和药物应用是不相关的。

4心衰合并慢性房颤的药物治疗

4.1心衰的基础治疗心力衰竭是一种进展性疾病，及早采取有效措施阻断其进展格外重要。首先要寻找和去除病因及诱因，即引起心衰及房颤的潜在及继发因素，如感染、电解质紊乱、贫血、高血压、心肌缺血、甲状腺功能亢进、输液过急过快、饮酒、二尖瓣疾病等。其次是优化心力衰竭的基础治疗，临床及基础研究结果显示，依据心脏血流动力学改变单纯进行强心、利尿等治疗不是很有效；而应用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体阻滞剂(ARB)、β受体阻断剂和醛固酮拮抗剂等调节神经激素系统治疗已取得了良好的效果。

4.2房颤的抗心律失常药物治疗

4.2.1节律控制还是室率控制房颤可诱发及加重心衰，理论上，心衰患者转复窦性节律可能从以下方面改善心功能：(1)恢复房室同步后，有利于血流动力学改善。(2)恢复心房的有序收缩，可以增加心室充盈，从而提高心衰患者射血分数。(3)减少由于房颤导致的心源性卒中的风险。(4)可逆转房颤所致的心动过速性心肌病，改善心功能，降低住院率和心衰性死亡。(5)可提高运动耐量和生活质量。

但是，崔建等〔8〕对包括RACE研究、CAFE-Ⅱ研究、AFFIRM研究和AF-CHF研究在内的4项随机对照研究进行荟萃分析，结果显示，对于心衰合并房颤并以药物作为一线治疗的患者，节律控制不优于心室率控制，且增加住院概率。其可能的原因有：(1)房颤本身可能是心脏基础疾病发生、发展的结果，恢复窦性心律不能从根本上影响疾病的转归。(2)心衰的结构异常及心房扩大使房颤反复发作，窦性心律的维持并不可靠。(3)节律控制组在窦性心律维持率较低的情况下过早停用抗凝药，血栓性事件发生率增加。(4)药物转复或维持窦性心律的比例较低〔9〕。(5)抗心律失常药物的负性肌力作用、致心律失常作用等副作用在一定程度上抵消了患者从维持窦性心律中的获益〔9〕。(6)药物维持窦性心律效果不佳，使患者反复入院行电复律，抗心律失常药物的副作用增加了住院率。“节律控制”治疗策略的应用在临床实践中仍受到普遍重视，但如何维持窦性心律和预防房颤复发仍是复律治疗的难题。

4.2.2转复及维持窦性心律房颤的持续时间、心房的大小、年龄等是房颤能否转复并维持窦性的重要影响因素。尽管I类抗心律失常药物能有效转复房颤，如普鲁卡因胺，奎尼丁、普罗帕酮(心律平)及莫雷西嗪，但是其可增加心衰患者猝死的风险，除非是短期应用于难治性、致死性心律失常，否则不宜用于心衰患者。

Ⅲ类抗心律失常药物胺碘酮是房颤安全有效的抗心律失常药物，其可抑制窦房结和房室交界区的自律性，减慢心房、房室结和房室旁路的传导，延长心房肌、心室肌的动作电位时程和有效不应期，延长旁路向前和逆向传导的有效不应期，从而起到转复和维持窦律的作用。CHF-STAT试验〔10〕结果显示，胺碘酮与安慰剂相比，可使更多的心衰合并房颤患者转为窦性心律，同时可以减少房颤的复发率及新发房颤的发生率，国内近年的研究也证实了这一点〔11〕。但是心衰合并房颤患者应用胺碘酮并不是没有危险的，除了需注意甲状腺功能异常、肺纤维化等副作用外，这一部分患者还有发展成缓慢性心律失常的倾向，从而使心衰患者风险增加，需要植入永久起搏器，另外，该药还能增加地高辛和华法林的敏感性。

决奈达隆作为胺碘酮的非碘化衍生物，它的抗心律失常作用与胺碘酮类似，但由于不含碘，其对甲状腺功能的影响极小。决奈达隆可减低房颤心室率、延长房颤复发间期、减少房颤复发率并增加房颤转复率。Duray等〔12〕的研究结果显示，在控制室率和抗血栓治疗的基础上应用决奈达隆能显著降低房颤患者的心律失常病死率及心血管死亡率，减少心血管事件入院率及中风事件的发生。但是Patel等〔13〕的研究则对决奈达隆在严重心衰患者中的应用提出了质疑，说明决奈达隆不适合用于心衰合并房颤的患者。ACC/AHA/HRS指南也特别指出，决奈达隆禁止用于NYHA分级Ⅳ级心衰患者或近来需要住院或心内科就诊的NYHA分级Ⅱ～Ⅲ级心衰患者。

Ⅲ类抗心律失常药物多菲利特〔14〕、伊布利特〔15〕、阿齐利特〔16〕等也被认为是一种比较安全和有效的治疗心衰合并房颤的药物。该类药物没有明显的负性肌力作用，能选择性阻断延迟整流钾电流的快成分(Ih)而快速延长动作电位，致心律失常(尖端扭转性室速)作用大于胺碘酮而器官毒性小。虽然该类药物对生存率的影响是中性的，但减少病死率和心衰住院率的联合终点，增加心脏疾病患者恢复和维持窦性心律的概率，所以指南推荐多菲利特作为心衰合并房颤复律后维持窦律的治疗选择之一。

心房复极化延迟剂如Vemakalant盐酸盐，选择性作用于心房离子通道的混合性钠/钾通道，可延长心房不应期而不延长心室的动作电位以及QT间期，不增加多形性室速发生的危险。但目前缺乏有关该药物应用于心衰合并房颤患者的循证医学证据。

4.2.3控制心室率心衰合并房颤的首选治疗措施即为控制心室率，因其较节律控制更易达到，既可稳定患者的血流动力学状态，改善心功能，显著减轻或消除心衰合并房颤患者的症状，提高生活质量，又可预防心动过速性心肌病，避免转复或维持窦性心律时所用抗心律失常药物的致心律失常作用。一般情况下控制心室率目标是清醒静息时为60~80次/min以下，步行6 min后为90~115次/min以下，且以动态心电图监测和平板运动试验的评估较为可靠。可采用抑制房室结内传导、延长其不应期的药物以减慢心率，这些药物包括洋地黄类药物(地高辛)、β受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙拮抗剂(包括地尔硫卓、维拉帕米)。

β受体阻滞剂在心衰合并房颤患者转律后维持窦性心律、控制心室率及预防猝死方面占据着重要的地位。β受体阻滞剂对静息及活动时心室率均有抑制作用，可提高慢性心衰患者的活动能力及运动耐量。AFFIRM试验〔17〕证实，因其可减少心房负荷，改善心房的重构，延长心房动作电位有效不应期，故无论是否合用地高辛，β受体阻滞剂都是房颤控制心室率最有效的药物。由于β受体阻滞剂具有负性肌力作用，使用β受体阻滞剂静脉制剂治疗心衰合并房颤时应保持谨慎态度。

洋地黄类药物可增强心肌收缩力，降低心肌耗氧量，抑制房室结从而减慢心室率，但无助于交感活性增高的患者。洋地黄类药物仅可抑制静息状态下的房室传导，而对活动时的心室率无抑制作用，与β受体阻滞剂合用可产生协同效果，一方面减慢心室率、增加左室舒张末期充盈量，另一方面两者负性肌力作用和正性肌力作用相互抵消，更好地控制活动时的心室率〔18〕，因此ACC/AHA/ESC指南推荐地高辛与β受体阻滞剂联合应用以控制心衰合并慢性房颤患者的心室率。使用时应注意洋地黄中毒，若出现可疑中毒症状如消化道不适、视物障碍、心动过缓、房性或室性期前收缩等，要及时停药并进行相应处置。

非二氢吡啶类钙拮抗剂如地尔硫卓、维拉帕米等，虽可减慢心衰伴快速房颤患者的心室率，但由于其负性肌力作用有加重心衰的风险，临床应慎用〔19〕。不推荐单纯用胺碘酮控制心衰合并房颤患者的心室率，若β受体阻滞剂无效或禁忌时，则可用胺碘酮降低心室率。多菲利特及依布利特无明显控制心室率的作用。

4.3抗凝治疗心衰合并房颤患者出现血栓栓塞性疾病的危险性极高，因此抗凝治疗对这类患者尤为重要。根据CHA2DS2-VASC评分，老年心力衰竭患者，不管合并的是永久性、持续性还是阵发性房颤，均推荐使用华法林抗凝治疗，不宜使用阿司匹林，而在口服华法林的起始和治疗过程中则需应用HAS-BLED评估出血风险。目前中国房颤患者华法林抗凝治疗的理想强度为国际标准化比率(INR)1.6-2.5〔20〕。值得注意的是，即使恢复了窦性心律也必须继续抗凝治疗，防止房颤特别是无症状房颤引起的血栓栓塞。

新近几种新型口服抗凝药物如达比加群酯〔21〕、利伐沙班〔22〕克服了华法林应用中的诸多弊端，得到了较好的效果，但目前仍缺乏防治房颤引起血栓栓塞的大规模循证证据。

4.4房颤的非抗心律失常药物治疗现阶段房颤的治疗除了考虑以往的恢复和维持窦性心律治疗、控制心室率及抗凝治疗外，房颤的治疗目标更应强调减低房颤的发病率和死亡率。近年来研究发现，ACEI、ARB、他汀类等非抗心律失常药物可增加抗心律失常药物治疗的安全性和有效性。SOLVD、Val-HeFT和CHARM等大型多中心研究证实，ACEI或ARB均能显著降低心衰患者房颤的发生率〔23〕。他汀类药物通过改善血管内皮功能、抗氧化应激、抗炎、改善心室重构和调节神经内分泌等作用，起到了延缓心衰的进展、减轻心衰的症状、降低心衰死亡率和致残率的效果。Hanna等〔24〕的研究发现，他汀类药物除了可降低房颤的发生率外，预防房颤发作的效果优于ACEI和β受体阻滞剂。

5小结

心衰和房颤这两种最常见的心血管疾病常合并发生，互为因果，增加了病情的复杂程度，使药物治疗难度大大增加。节律控制还是室率控制仍是目前比较受争议的一个话题。转复并维持窦律可选用胺碘酮和多非利特；控制心室率首选β受体阻滞剂和洋地黄类药物，比较安全有效，可选的二线药物是胺碘酮，不推荐使用非二氢吡啶类钙拮抗剂控制心衰合并房颤患者的心室率。不论房颤发作的类型，所有心衰合并房颤的患者都应使用抗凝治疗并达到目标INR值。将来新型抗心律失常药物的发展和导管、外科消融技术的进步可能进一步改善患者的预后。

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〔2014-03-17修回〕

(编辑袁左鸣/滕欣航)