经皮冠状动脉介入术后双联抗血小板治疗，缩短还是延长?

王 斌，高 矩



·专题研究·

经皮冠状动脉介入术后双联抗血小板治疗，缩短还是延长?

王 斌，高 矩

经皮冠状动脉介入(PCI)术后患者接受双联抗血小板治疗(DAPT)可有效降低支架内再狭窄(ISR)的发生风险，但同样并存出血的风险。如何决策DAPT的持续时间，以在血栓与出血间保持平衡，始终是心脏科医生面临的难题。持续至少1年的DAPT方案已经成为PCI术后患者的标准治疗方案，并被列入多个指南。最新《欧洲冠状动脉血运重建指南》对于DAPT持续时间进行了相应的改动，建议部分患者接受短期DAPT。本文对近年有关缩短DAPT持续时间及延长DAPT持续时间的大型临床试验进行梳理，以期为临床医师提供参考。

血管成形术,经腔,经皮冠状动脉；双联抗血小板治疗；药物洗脱支架

自2002年药物洗脱支架(DES)成为经皮冠状动脉介入(PCI)治疗的主要应用技术以来，支架内再狭窄(ISR)发生率较金属裸支架(BMS)降低了86%。2005年，BASKET研究观察了停用氯吡格雷对植入DES和BMS晚期事件的影响，发现停药促使DES相关的晚期血栓形成，增加了死亡或非致死性心肌梗死的发生风险[1]。持续至少1年的双联抗血小板治疗(DAPT)方案已经成为PCI术后患者的标准治疗方案，并被列入多个指南。然而，随着新一代DES的临床应用，以及人们对出血风险认识的不断深入，一些关于持续不同时间的DAPT优劣性研究接连发布，PCI术后最佳的DAPT持续时间已经成为临床争论焦点。最新欧洲心脏病学会(ESC)《欧洲冠状动脉血运重建指南》[2]对于DAPT持续时间进行了相应的改动，稳定型冠心病患者DES置入术后DAPT应持续6个月(Ⅰ，B)，出血高危患者DES置入术后可考虑短期(<6个月)DAPT(Ⅱb，A)；缺血高危而出血低危患者的DAPT应超过6个月(Ⅱb，C)；对于ST段抬高型心肌梗死(STEMI)及急性冠脉综合征(ACS)患者PCI术后DAPT维持时间仍建议超过12个月(Ⅰ，A)。但是目前美国相关指南[3]未进行修改，仍然建议DAPT需持续12个月。

临床实践中，如何选择DAPT持续时间，是缩短还是延长，临床医生仍然面临诸多困惑。本文就DAPT持续时间的相关研究进行梳理，以期为临床医师提供参考。

1 缩短DAPT时间的相关研究

1.1 2012年EXCELLENT研究[4]该研究纳入了植入第一代西罗莫司或第二代依维莫司DES患者1 443例，随机分为两组，分别进行PCI术后6个月和12个月DAPT。结果发现，DAPT 6个月和12个月患者靶血管治疗失败率(心脏性死亡、心肌梗死和再次靶血管重建)分别为4.3%和4.8%，支架内血栓发生率分别为0.1%和0.9%，差异均无统计学意义(P>0.05)。但糖尿病亚组分析结果显示，DAPT 6个月的患者靶血管治疗失败率高于DAPT 12个月的患者(HR=3.16，P=0.005),DAPT 6个月和12个月患者心肌梗死发生率分别为4.5%和1.1%，再次靶血管重建率分别为5.3%和1.9%，差异均有统计学意义(P<0.05)。因此，该研究认为，植入DES后，短程DAPT(6个月)与长程DAPT(12个月)相比，并不会增加靶血管治疗失败的发生风险，但对于糖尿病患者，长程DAPT可能获益更大。

1.2 2012年PRODIGY研究[5]该研究纳入了植入BMS和第一代紫杉醇、西罗莫司及第二代依维莫司DES患者2 013例，随机分为两组，分别进行PCI术后6个月和24个月DAPT。随访2年结果显示，DAPT 6个月、24个月患者主要终点事件(全因死亡、心肌梗死或脑血管意外)发生率分别为10.0%、10.1%，差异并无统计学意义(P=0.91)；DAPT 24个月患者出血学术研究会(BARC)定义的Ⅱ、Ⅲ或Ⅴ型出血发生率为7.4%，高于6个月患者的3.5%(P<0.001)。该研究认为，DAPT 24个月在预防不良心血管事件方面并不优于6个月，长程DAPT患者反而存在相对较高的出血风险。

1.3 2012年RESET研究[6]该研究纳入2 117例患者进行随机分组，其中1 059例植入第二代佐他莫司DES后进行3个月DAPT，其余1 058例患者植入其他类型的DES后进行12个月DAPT。随访12个月，以心血管死亡、急性心肌梗死、支架内血栓形成、靶血管重建或出血为结局事件。结果显示，第二代佐他莫司DES植入后进行3个月短程DAPT患者并不劣效于12个月长程DAPT。由于该研究剔除了复杂病变患者(包括支架内再狭窄病变、慢性完全闭塞性病变或严重左主干病变以及STEMI)，因此，该研究结论不宜直接推广到其他人群。

1.4 2013年OPTIMIZE研究[7]该研究纳入了植入第二代佐他莫司DES患者3 119例，随机分为两组，分别进行PCI术后3个月和12个月DAPT。结果发现,DAPT 3个月和12个月患者1年内严重不良心脑血管事件(死亡、心肌梗死、卒中、严重出血事件)发生率分别为6.0%和5.8%，1年内血栓发生率分别为1.84%和1.19%，差异并无统计学意义(P>0.05)。对糖尿病亚组分析显示，DAPT 3个月和12个月患者1年内严重不良心脑血管事件发生率分别为6.3%和6.9%，1年内血栓发生率分别为0.92%和0.56%，差异均无统计学意义(P>0.05)。该项研究者认为，第二代佐他莫司DES植入后短程(3个月)DAPT与长程(12个月)等效。但应注意到，该研究纳入的患者大多为稳定型心绞痛或低风险ACS患者，左主干病变患者比例极少，且排除了高危ACS患者。

1.5 2014年SECURITY研究[8]该研究纳入了植入第二代DES的患者1 399例，随机分为两组，分别进行PCI术后DAPT 6个月和12个月。结果显示，DAPT 6个月和12个月患者1年时主要结局事件(心血管死亡、急性心肌梗死、支架内血栓形成及出血)发生率分别为4.5%、3.7%，1年时次要结局事件(心肌梗死、靶血管紧急血运重建及全因死亡)发生率分别为5.3%和4.0%，差异均无统计学意义(P>0.05)。该研究DAPT 6个月的患者中有1/3实际上继续接受治疗，且纳入的样本量较小，纳入的患者大多为低危冠心病患者，结论推广时需谨慎。

1.6 2015年ITALIC研究[9]该研究纳入了植入第二代依维莫司DES的患者1 894例，随机分为两组，分别进行PCI术后DAPT 6个月和24个月。结果显示，DAPT 6个月和24个月患者结局事件(心源性死亡、心肌梗死、急诊靶血管血运重建、卒中和严重出血)发生率分别为1.5%、1.6%，差异无统计学意义(P>0.05)；DAPT 6个月支架内血栓形成和出血发生率不劣于24个月(P<0.001)。该研究提示,对第二代DES植入患者来说，短程(6个月)与长程(24个月)临床获益相似，延长DAPT时间可进一步获益的证据不足。

1.7 2009年ISAR-SAFE研究[10]该研究纳入了植入DES的患者4 005例，随机分为两组，A组接受12个月阿司匹林与6个月氯吡格雷治疗，6个月后用安慰剂代替氯吡格雷；B组接受12个月阿司匹林+氯吡格雷治疗。结果显示，A、B两组结局事件(9个月时心源性死亡、心肌梗死、支架内血栓、卒中和出血)发生率分别为1.5%、1.6%，差异无统计学意义(HR=0.91，P=0.70)，A组预后不劣于B组(P<0.001)。该研究认为，PCI术后DAPT 6个月净临床获益不劣于12个月，但应注意该研究提前终止和结局事件发生率低于预期对结论的影响。

2 延长DAPT时间的相关研究

2.1 2010年DES-LATE研究[11]该研究由REAL-LATE和ZEST-LATE两项临床试验组成，共纳入2 701例置入第一代DES患者，随机分为两组，1 357例患者接受2年DAPT(氯吡格雷+阿司匹林)，1 344例患者仅接受2年阿司匹林单联抗血小板治疗。两组患者基线资料相似，其中26%的患者合并糖尿病，3.5%的患者有心肌梗死病史，12.5%的患者有血管重建治疗史；37.5%的患者为稳定型心绞痛，其余为ACS，包括不稳定型心绞痛(40.8%)、非STEMI(10.7%)和STEMI(11.0%)；48%的患者存在多支血管病变；植入支架分布为：西罗莫司DES(强生Cypher)57%，紫杉醇DES(波士顿科学)24%，左他雷莫司DES(美敦力)19%。结果显示，随访1年时，DAPT组和单联抗血小板治疗组结局事件(心肌梗死、脑卒中和全因死亡)发生率均为1.1%，出血事件发生率分别为0.2%和0.1%，差异均无统计学意义(P>0.05)；随访2年时，DAPT组结局事件发生率为1.8%，单联抗血小板治疗组为1.2%(P=0.051)。

研究者认为，与单用阿司匹林相比，DES植入患者接受12个月DAPT后继续进行DAPT在降低心源性死亡或心血管事件方面并未显示出更大的获益。

2.2 2014年ARCTIC-Interruption研究[12]该研究纳入2 440例接受DES的患者，先接受1年DAPT，1年后随机分为两组，一组中断噻吩并吡啶继续阿司匹林治疗(中断组)，一组继续DAPT治疗6～19个月(延续组)。随访17个月后发现中断组主要结局事件(死亡、心肌梗死、支架内血栓、卒中及其他急性血管事件)发生率与延续组比较，差异无统计学意义(P=0.58)，而延续组和中断组严重出血发生率分别为1.0%、0.5%，差异无统计学意义(P=0.073)。该研究表明，DES植入患者进行DAPT 12个月后延长DAPT持续事件无明显获益。

2.3 2015年DAPT研究[13]该研究共纳入DES植入后且接受12个月DAPT的11 648例患者，随机分为阿司匹林组(阿司匹林+安慰剂)和DUAP组(阿司匹林+氯吡格雷或普拉格雷)。结果显示，DUAP组和阿司匹林组支架内血栓发生率分别0.4%和1.4%，严重不良心脑血管事件发生率分别为4.3%和5.9%，心肌梗死发生率分别为2.1%和4.1%，中重度出血发生率分别为2.5%和1.6%，差异均有统计学意义(P<0.001)；两组全因死亡率分别为2.0%和1.5%，差异无统计学意义(P=0.052)。延长DAPT持续时间可降低主要心脑血管事件发生率，但增加出血发生率。

2.4 2014年TL-PAS研究[14]该研究纳入紫杉醇DES植入2 191例患者，随机分为两组，分别接受DAPT(阿司匹林+普拉格雷)12、30个月。结果显示，DAPT 30个月患者严重不良心脑血管事件(全因死亡、心肌梗死、卒中)发生率(3.7%)低于12个月(8.8%，P<0.001)，支架内血栓发生率(0.2%)低于12个月(2.9%)，差异均有统计学意义(P<0.001)；两组严重出血发生率并无差异(P>0.05)。

3 总结

多数缩短DAPT时间的相关研究显示，缩短DAPT持续时间并没有增加主要心脑血管事件的发生风险，PCI术后长于1年的DAPT反而可能增加出血风险。这几项研究纳入的患者大多为稳定型冠心病或ACS低危患者，且大多应用第二代DES，结论可能存在一定偏倚。

DAPT、TL-PAS研究显示，大于12个月的长程DAPT治疗明显减少了缺血事件及支架内血栓事件的发生，而致命出血事件并没有明显增加。分析原因为：(1)部分患者应用了第一代DES；(2)应用了新一代P2Y12抗血小板药物；(3)部分为冠心病高危患者。

抗血小板药物的使用是影响PCI术后患者预后的重要因素之一。冠心病低危人群、植入第二代DES、出血风险高的患者PCI术后形成血栓风险较小，PCI术后DAPT可以缩短至6个月，甚至3个月，不会增加主要的心脑血管事件和支架内血栓形成。ESC《欧洲冠状动脉血运重建指南》[2]的修改提示，对于冠状动病变复杂(多支、弥漫病变和左主干病变等)、出血风险低的中高危ACS以及植入第一代DES的患者，DAPT仍应持续应用到12个月甚至更长的时间。

上述研究中采用的第二代DES均为国外厂家生产，可直接考虑在临床工作中选择试验中采用的支架产品。实际临床工作中，参与国际试验的支架类型也多已更新换代，对于这部分支架或国内厂家生产的支架如何选择，需要结合支架的结构和设计，以及国内有限的临床研究综合考虑。鉴于各种风险和患者经济负担，缩短DAPT持续时间是临床研究的趋势。随着新的抗血小板药物、生物可降解支架(BDS)和药物覆盖球囊(DCB)的临床应用范围的扩展，因支架植入所产生的不良事件和风险将进一步降低。

[1]Kaiser C,Brunner-La Rocca HP,Buser PT,et al.Incremental cost-effectiveness of drug-eluting stents compared with a third-generation bare-metal stent in a real-world setting:randomized Basel Stent Kosten Effektivitäts Trial(BASKET)[J].Lancet,2005,366(9489):921-929.

[2]StephanWindecker,Kolh P,Alfonso F,et al.2014 ESC/EACTS guidelines on myocardial revascularization[J].Rev Esp Cardiol (Engl Ed),2015,68(2):144.

[3]Amsterdam EA,Wenger NK,Brindis RG,et al.2014 AHA/ACC Guideline for the Management of Patients with Non-ST-Elevation Acute Coronary Syndromes:a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J].J Am Coll Cardiol,2014,64(24):e139-228.

[4]Gwon HC,Hahn JY,Park KW,et al.Six-month versus 12-month dual antiplatelet therapy after implantation of drug-eluting stents:the Efficacy of Xience/Promus Versus Cypher to Reduce Late Loss After Stenting (EXCELLENT) randomized,multicenter study[J].Circulation,2012,125(3):505-513.

[5]Valgimigli M,Campo G,Monti M,et al.Short-versus long-term duration of dual-antiplatelet therapy after coronary stenting:a randomized multicenter trial[J].Circulation,2012,125(16):2015-2026.

[6]Kimura T,Morimoto T,Natsuaki M,et al.Comparison of everolimus-eluting and sirolimus-eluting coronary stents:1-year outcomes from the Randomized Evaluation of Sirolimus-eluting Versus Everolimus-eluting stent Trial(RESET)[J].Circulation,2012，126(10):1225-1236.

[7]Feres F,Costa RA,Abizaid A,et al.Three vs twelve months of dual antiplatelet therapy after zotarolimus-eluting stents:the OPTIMIZE randomizedtrial[J].JAMA,2013,310(23):2510-2522.

[8]Colombo A,Chieffo A,Frasheri A,et al.Second-generation drug-eluting stent implantation followed by 6- versus 12-month dual antiplatelet therapy:the SECURITY randomized clinical trial[J].J Am Coll Cardiol,2014,64(20):2086-2097.

[9]Gilard M,Barragan P,Noryani AA,et al.6- versus 24-month dual antiplatelet therapy after mplantation f rug-eluting tents in patients nonresistant toaspirin:the randomized,multicenter ITALIC trial[J].J Am Coll Cardiol,2015,65(8):777-786.

[10]Byrne RA,Schulz S,Mehilli J,et al.Rationale and design of a randomized,double-blind,placebo-controlled trial of 6 versus 12 months lopidogrel herapy after implantation of a drug-eluting stent:The Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen:Safety And Efficacy of 6 Months Dual Antiplatelet Therapy After Drug-Eluting Stenting (ISAR-SAFE) study[J].Am Heart J,2009，157(4):620-624.

[11]Park SJ,Park DW,Kim YH,et al.Duration of dual antiplatelet therapy after implantation of drug-eluting stents[J].N Engl J Med,2010,362(15):1374-1382.

[12]Collet JP,Silvain J,Barthélémy O,et al.Dual-antiplatelet treatment beyond 1 year after drug-eluting stent implantation(ARCTIC-Interruption):a randomised trial[J].Lancet,2014,384(9954):1577-1585.

[13]Mauri L,Kereiakes DJ,Yeh RW,et al.Twelve or 30 months of dual antiplatelet therapy after drug-eluting stents[J].N Engl J Med,2014,371(23):2155-2166.

[14]Garratt KN,Weaver WD,Jenkins RG,et al.Prasugrel plus aspirin beyond 12 months is associated with improved outcomes after TAXUS Liberté paclitaxel-eluting coronary stent placement[J].Circulation,2015,131(1):62-73.

(本文编辑：吴立波)

Dual Anti-platelet Therapy After Percutaneous Coronary Intervention:Should It Be Shortened or Prolonged?

WANGBin,GAOJu.

AerospaceCenteralHospital,Beijing100049,China

Dual anti-platelet therapy(DAPT) after percutaneous coronary intervention (PCI) can effectively reduce the risk of in-stent restenosis (ISR),while there is also risk of hemorrhage.The determination of DAPT duration and the balance between thrombus and hemorrhage have been the major concerns for cardiologists.DAPT lasting for at least 1 year has become the standard therapy for patients undergoing PCI and is recommended in many guidelines.The latest European guideline for coronary artery revascularization adjusts DAPT duration and recommends that short-term DAPT should be conducted on a portion of patients.The paper reviewed the large-scale clinical trials relevant with shortening or prolonging DAPT duration,in order to provide references for clinical doctors.

Angioplasty,transluminal,percutaneous coronary；Dual anti-platelet therapy；Drug-eluting stents

100049北京市，航天中心医院

王斌，高矩.经皮冠状动脉介入术后双联抗血小板治疗，缩短还是延长?[J].中国全科医学，2015，18(23)：2751-2753，2757.[www.chinagp.net]

R 654.3

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.23.001

2015-06-20；

2015-07-20)

【编者按】 根据《中国心血管病报告2013》推算，我国心血管疾病现患人数为2.9亿，其中急性心肌梗死(AMI)250万人，且AMI发病率呈逐年增长趋势。经皮冠状动脉介入(PCI)通过心导管技术疏通狭窄或闭塞的血管，改善心肌血流灌注，近年来广泛应用于AMI及冠心病的治疗。然而，在PCI的临床实践中又面临诸多问题，如PCI术后如何进行抗血小板治疗，如何选择狭窄血管进行支架植入，如何准确评价PCI术后左心室心肌运动功能改善情况及PCI能否改善AMI导致的肝功能损伤。本期“专题研究”就上述临床问题进行研究，旨在为临床医生对AMI患者的PCI治疗提供依据。

Wang B,Gao J.Dual anti-platelet therapy after percutaneous coronary intervention:should it be shortened or prolonged?[J].Chinese General Practice，2015，18(23)：2751-2753，2757.