双预激方案治疗难治复发性急性髓系白血病的疗效观察

杨学文　阮林海　赵小强

作者单位：河南科技大学第一附属医院　血液内科　471000

【摘要】　目的　评价双预激(CHAG)方案对难治复发性急性髓系白血病(ANLL)且不能耐受大剂量化疗患者的疗效、耐受性及不良反应。方法　予粒细胞集落刺激因子[G-CSF 100～200μg/(m2·d)，第1天～第14天，皮下注射]、阿克拉霉素(Acla 8~10mg/d，第1天～第8天，静脉输注)、高三尖杉酯碱[1mg/(m2·d)，第1天～第14天，静脉输注]、小剂量阿糖胞苷[Ara-C，8~10mg/(m2·d)，第1天～第14天，每12小时皮下注射]在内的CHAG方案治疗难治、复发性ANLL 9例。结果　5例(55.5%)患者取得完全缓解(CR)，2例(22.2%)获部分缓解(PR)，总有效率77.7%。化疗期间出现骨髓抑制、继发感染及发热等不良反应，无严重不良反应。结论　双预激方案治疗难治复发性ANLL疗效较好，毒副反应轻，值得临床推广。

【关键词】　双预激方案　难治、复发性　急性髓系白血病

双预激方案治疗难治复发性急性髓系白血病的疗效观察

杨学文阮林海※赵小强

作者单位：河南科技大学第一附属医院血液内科471000

【摘要】目的评价双预激(CHAG)方案对难治复发性急性髓系白血病(ANLL)且不能耐受大剂量化疗患者的疗效、耐受性及不良反应。方法予粒细胞集落刺激因子[G-CSF 100～200μg/(m2·d)，第1天～第14天，皮下注射]、阿克拉霉素(Acla 8~10mg/d，第1天～第8天，静脉输注)、高三尖杉酯碱[1mg/(m2·d)，第1天～第14天，静脉输注]、小剂量阿糖胞苷[Ara-C，8~10mg/(m2·d)，第1天～第14天，每12小时皮下注射]在内的CHAG方案治疗难治、复发性ANLL 9例。结果5例(55.5%)患者取得完全缓解(CR)，2例(22.2%)获部分缓解(PR)，总有效率77.7%。化疗期间出现骨髓抑制、继发感染及发热等不良反应，无严重不良反应。结论双预激方案治疗难治复发性ANLL疗效较好，毒副反应轻，值得临床推广。

【关键词】双预激方案难治、复发性急性髓系白血病

作者简介：杨学文，硕士研究生，主治医师。主攻方向：白血病及淋巴瘤的治疗。

通讯作者※为

doi:10.3969/j.issn.1672-4860.2015.06.048

【Abstract】ObjectivesTo evaluate the double pre-excitation syndrome (CHAG) scheme for refractory recurrent acute myeloid leukemia (ANLL) and cannot tolerate high doses of chemotherapy in patients with efficacy, tolerability and adverse reactions.MethodsGranulocyte colony stimulating factor [g-csf 100~200μg/(m2·d), day 1~14 days, subcutaneous injection],Accra toxin (Acla 8~10mg/d, day 1~8days, intravenous), three pointed cedar ester alkali (1mg/(m2·d), day 1~14days, intravenous), to low-dose cytarabine [Ara-C, 8~10mg/(m2·d), day 1~14days, every 12 hours subcutaneous injection], CHAG scheme in the treatment of refractory, 9 cases of recurrent ANLL.Results5 cases (55.5%) patients achieved complete remission (CR), 2 cases (22.2%) received partial response (PR), the total effective rate was 77.7%.Shown during chemotherapy adverse reactions such as bone marrow suppression, secondary infection and fever, no serious adverse reactions.ConclusionsDouble pre-excitation syndrome patients with refractory recurrent ANLL curative effect is good, adverse reaction, worth clinical promotion.

收稿日期：2015-11-27

Effect of double pre treatment on refractory and relapsed acute myeloid leukemia(YANGXuewen,RUANLinhai,ZHAOXiaoqiang.Departmentofhematology,Thefirstaffiliatedhospital,Henanuniversityofscienceandtechnology,Luoyang471003,China.)

【Key words】Double pre-excitation syndrome,Refractory and recurrent,Acute myeloid leukemia

由于新型药物的不断研发应用，加之靶向药物、生物免疫治疗及骨髓移植等技术的突飞猛进，使得AML的完全缓解率得到了极大提高，但常规的HA，DA，MA化疗方案对很多复发性、难治性急性髓系白血病(ANLL)的患者效果均不太理想，产生耐药，并且由于多周期化疗后脏器功能下降、经济和年龄较大等多方面原因，IA，FLAG或其他大剂量化疗方案往往不能使用，使得治疗起来比较棘手。因此，探索应用新的治疗方法至关重要。我科自2014年5月至2015年4月，应用CHAG双预激方案对9例不能耐受大剂量化疗药物的复发性、难治性急性髓系白血病(ANLL)患者进行治疗，最终取得满意的疗效，结果如下。

1.材料与方法

1.1材料入选病例为2014年5月至2015年3月就诊于我院的复发性、难治性ANLL患者，共9例，其中男性5例，女性4例；年龄26～61岁，平均年龄43.5岁，>60岁者1例；所有患者均经血常规、外周血象及骨髓象、细胞化学染色、免疫表型分析、染色体及融合基因等相关检查，按MICM诊断标准确诊，符合文献诊断标准。按FAB分类，M1 1例，M2 5例，M4 1例，M5 2例；在9例患者中，4例用标准的HA，DA或MA方案诱导化疗，并且2个疗程后未达CR，而2例在标准的HA，DA或MA方案诱导化疗2个疗程CR后半年以内复发，1例则在半年以后复发，再次使用上述方案无效，2例初诊难治。骨髓原始粒细胞比例23%~92.5%。

1.2治疗方法高三尖杉酯碱[HHT 1mg/(m2·d)，第1天～第14天，静脉输注]、小剂量阿糖胞苷[Ara-C，8~10mg/(m2·d)，第1天～第14天，每12小时1次，皮下注射]、粒细胞集落刺激因子[G-CSF 100～200μg/(m2·d)，第1天～第14天，皮下注射]、阿克拉霉素[Acla8~10mg/(m2·d)，第1天～第8天，静脉输注]。在第1次注射Ara-c之前皮下注射G-CSF 200μg/(m2·d)，如果白细胞计数>20×109/L，则G-CSF暂停使用，而化疗不停止，直至白细胞计数回落，然后再次使用G-CSF。在用药第10天左右复查患者骨髓象，若骨髓象已达CR或增生极度低下的情况，则化疗停止。

1.3其他治疗患者均入住层流病房，实行隔离，常规应用碳酸氢钠等漱口液。化疗期间加强对症支持治疗，给予止吐、保肝、护胃、保护心脏等药物应用，同时给予水化、碱化等。骨髓抑制期酌情给予成分输血，尤其重视血小板的输注，防止重要脏器特别是预防脑出血的发生；应用粒细胞集落刺激因子缩短粒细胞缺乏时间。若体温超过38℃时，积极查找感染源，行细菌及真菌等微生物培养，必要时行胸部CT等检查，及时给予有效抗生素，酌情加用抗真菌药物。

1.4观察项目治疗前后常规检查、肝肾功能、心电图，同时观察患者的临床表现症状、体征、胃肠道等不良反应。治疗期间适时行血常规及骨髓细胞形态学检查，判断疗效及评估预后。

1.5疗效判定根据患者的临床表现、血象、骨髓象、体征等结果，疗效评价按照血液病诊断及疗效标准(张之南等)进行判定。分为：完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、无效(NR)。CR+PR为有效，不良反应按WHO制定的标准确定。

2.结果

9例患者经1个周期CHAG双预激方案治疗后，5例(55.5%)患者取得完全缓解(CR)，2例(22.2%)获部分缓解(PR)，2例(22.2%)无效(NR),总有效率77.7%。其中2例无效者1例死于重症肺部感染，1例死于脑出血。造血系统的不良反应主要是骨髓抑制，血象在9例患者中均有不同程度的下降，并且中性粒细胞<0.5×109/L的中位时间为6天。6例(66.7%)患者出现了感染症状，主要为上呼吸道、口腔黏膜、肛周、肺部；大部分在采用有效抗生素治疗后5～11天能控制感染；而PLT<20×109/L的中位时间为9天，其主要表现为皮肤黏膜出血和鼻衄。非造血系统的不良反应：7例(77.8%)出现呕吐、乏力、恶心、食欲减退；2例(22.2%)出现肌酐和转氨酶轻度升高，在护肝利尿治疗后均恢复至正常。

3.讨论

难治性急性髓系白血病包括复发AML，继发AML，老年AML，原发耐药AML及由MDS转化而来AML。此类疾病对CR维持时间短、易复发、对化疗耐受性差、化疗药物不敏感等特点。据统计，复发、原发耐药AML，MDS-AML CR率仅为17%~25%。在1995年，日本学者K.-Yamada等首先设计并应用粒细胞集落刺激因子、阿克拉霉素与小剂量阿糖胞苷联合方案，即预激方案(CAG方案)，在复发性、难治性AML的诱导化疗中总有效率达到80%以上，并且不良反应较少。在2004年，吴德沛等用HAG或CAG方案治疗复发、难治性ANLL，其总有效率也达到81%。同年，王伟等使用小剂量的阿糖胞苷和小剂量高三尖杉酯碱联合G-CSF方案治疗低增生性急性髓系白血病14例，其总有效率达到了85.7%，完全缓解率也达到了71.4%，疗效与CAG方案相近。在2010年，魏旭东等报道应用CHAG方案治疗难治复发性急性髓系白血病取得满意疗效。双预激方案可能的作用机制为：①G-CSF可将处于G0期的白血病细胞动员至S期，从而加强Ara-C介导的对AML细胞及其祖细胞(CFU-AML)的细胞毒作用。②G-CSF受体在所有AML的幼稚细胞内均高表达，如果细胞内有G-CSF存在，化疗药物对CFU-AML的杀伤作用增强。③低剂量的G-CSF，ACR，Ara-C同时存在可以抑制CFU-AML的自我更新，诱导AML细胞的进一步分化，与部分化疗药物产生协同作用。④支持造血，促进造血恢复，加速化疗后中性粒细胞的恢复。⑤高三尖杉酯碱(HHT)是作用于细胞周期的非特异性药物，对AML有特殊治疗效果，主要是因为其对骨髓细胞有特异性的细胞毒作用及诱导分化作用，还可诱导白血病细胞进入正常的分化状态。在大多数急性髓系白血病原始细胞上都会有G-CSF受体的表达，因此葸环类化疗药物和阿糖胞苷联用G-CSF可以增强对白血病细胞的抑制作用；同时还可以通过较长疗程的使用G-CSF，来发挥其对白血病细胞的诱导分化作用，从而使肿瘤细胞的自我更新得到抑制。在小剂量阿糖胞苷疗程在延长至14天后，既能使阿糖胞苷对G-CSF诱导白血病细胞更敏感，也可以发挥对正常骨髓细胞的保护作用。

常规的HA，DA，MA化疗方案对大部分复发性、难治性急性髓系白血病(ANLL)患者效果不太理想，产生耐药，其中又由于多周期化疗后脏器功能下降、年龄较大及经济等问题又往往对IA，FLAG或其他大剂量化疗方案不能使用。因此我院结合以上化疗方案的特点及优势，自2014年起，对我院的9例复发性、难治性ANLL患者采用了CHAG化疗方案，5例(55.5%)患者取得完全缓解(CR)，2例(22.2%)获部分缓解(PR)，总有效率77.7%，治疗效果较好。通过治疗及观察，我们看出CHAG方案对于复发、难治及不能耐受大剂量化疗的ANLL患者治疗较好，并且不良反应轻，符合中国的太极精神——“四两拨千斤、以柔克刚”，值得在临床推广应用。我们的体会是要用好粒细胞集落刺激因子G-CSF，以及结合患者的血常规、骨髓象、肝肾功能及体力状况，实行可控制的个体化治疗原则。对于造血生长因子联合小剂量阿糖胞苷和其他化疗药物的Priming therapy方案，疗效也受到了多数研究的认可，我们也取得了可喜的预期效果，但我们研究例数不多，随访时间不长，是否能作为临床的一线方案有待于多中心的临床随机对照研究来进一步论证。

参考文献

1张之南，沈悌.血液病诊断及疗效标准[M].第2版.北京：科学出版社，1998：171-172.

2Yamada K，Furusawa S，Saito K，et al.Concurrent use of granulocyte colony-stimulating factor with low-dose cytosine arabinoside and aclarubicin for previously treated acute myelogenous leukemia：a pilot study[J].Leukemia，1995，9：1014.

3吴德沛，吴小津，石培民，等.含G-CSF的预激方案用于难治性或复发性急性髓系白血病治疗的临床研究[J].中华血液学杂志，2004，25(1)：51-52.

4王伟,赵金桂,吕徳辉,等.小剂量HA与G-CSF同时使用治疗低增生性急性粒细胞白血病的疗效观察[J].临床血液学杂志,2004,17(1):47-48.

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7米瑞华,魏旭东,等. CHAG三联预激方案诱导缓解治疗难治复发性急性髓系白血病12例[J]白血病.淋巴瘤,2010,11(1):682-683.