晚期胃癌化疗新进展

于海波　马长武

作者单位：内蒙古医科大学　010000

【摘要】　大部分患者在确诊为胃癌时已为中晚期，失去了最佳手术机会，因此只能进行姑息性治疗。化疗在晚期胃癌的治疗中占重要地位，不仅可以延缓肿瘤生长，缓解患者临床症状，还可提高患者的生活质量。本文结合最新文献进展,对晚期胃癌化疗的现状进行综述。

【关键词】　晚期胃癌　化疗　进展

晚期胃癌化疗新进展

于海波马长武※

作者单位：内蒙古医科大学010000

【摘要】大部分患者在确诊为胃癌时已为中晚期，失去了最佳手术机会，因此只能进行姑息性治疗。化疗在晚期胃癌的治疗中占重要地位，不仅可以延缓肿瘤生长，缓解患者临床症状，还可提高患者的生活质量。本文结合最新文献进展,对晚期胃癌化疗的现状进行综述。

【关键词】晚期胃癌化疗进展

通讯作者※为

doi:10.3969/j.issn.1672-4860.2015.06.038

【Abstract】The majority of patients in the diagnosis of gastric cancer has to middle-late, lost chance for surgery, so only palliative treatment. Chemotherapy in the treatment of advanced gastric cancer accounts for the important position, not only can delay the tumor growth, relieve clinical symptoms, it can improve the patient’s quality of life. In this paper, combining the latest progress in literature, summarized the status quo of chemotherapy for advanced gastric cancer.

收稿日期：2015-10-28

Progress in chemotherapy for advanced gastric cancer(YUHaibo,MAChangwu.DepartmentofInnerMongoliamedicaluniversity,InnerMongolia010000,China.)Correspondingauthor：MAChangwu.

【Key words】Advanced gastric cancer, Chemotherapy,Progress

胃癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，位居恶性肿瘤第4位；年死亡人数仅次于肺癌，居恶性肿瘤第2位[1]。我国是胃癌大国，每年新发胃癌病例占全世界新发病例的52.1%，居我国消化道肿瘤发病率的首位[2]。由于早期胃癌的诊断率仍很低，我国多数胃癌患者确诊时已为晚期，全身化疗是其主要治疗手段,但目前临床尚无统一的标准化方案。现常用的胃癌化疗药物包括紫杉类药物、氟尿嘧啶类药物、铂类药物、拓扑异构酶I抑制剂等[3]。上述药物组成的两药或三药联合方案，使近期有效率及患者远期生存均较传统药物组成的联合方案有所改善。本文就以上药物应用于胃癌的最新进展作一综述。

1.氟尿嘧啶类药物在晚期胃癌中的应用

目前临床上常用的口服氟尿嘧啶类药物主要有替吉奥和卡培他滨。替吉奥(S-1)是第四代氟尿嘧啶衍生物口服抗癌剂，是替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾的复方制剂；三种成分的摩尔比为1:0.4:1。临床上主要应用替吉奥胶囊来治疗胃癌及头颈部肿瘤。其中吉美嘧啶为二氢嘧啶脱氢酶的强效抑制剂，阻止5-Fu的降解，提高5-Fu的利用度，延长血液和肿瘤组织中5-Fu的药效时间，增加抗癌作用；奥替拉西钾阻断5-Fu磷酸化，减轻了5-Fu引起的消化道毒性[4]。多个临床研究表明S-1无论单药还是联合其他化疗药在进展期胃癌的治疗中均显示了良好的疗效，有效率高于5-Fu，而且不良反应轻、使用方便，不需要深静脉置管，是5-Fu很好的替代药物[5]。替加氟可在人体内转化成5-Fu发挥药效，吉美嘧啶和奥替拉西钾则对替加氟代谢过程中的相关酶有抑制作用，可使血浆和肿瘤组织中的替加氟浓度维持在相对较高的水平，进而使5-Fu的有效浓度更加持久；同时该药可影响5-Fu在胃肠道的分布，减小5-Fu对胃肠道的毒性作用。临床上应用替吉奥比较常见的副作用有白细胞减少、中性粒细胞减少、血红蛋白减少、血小板减少、食欲不振、恶心、呕吐、腹泻、色素沉淀、黏膜炎、皮疹等。该药的不良反应发生率仅8%，其中Ⅲ度、Ⅳ度不良反应约为20%，包括红细胞比容下降、白细胞减少、中性粒细胞减少、腹泻、皮疹、蛋白尿等。日本的ACTS-GC试验[6,7]证实了口服氟尿嘧啶类药物替吉奥在胃癌化疗中的有效作用。1059名患者被随机分配到S-1组(n=529)和单纯手术组(n=530)，S-1组患者自手术后6周内开始口服替吉奥，持续1年时间。随访数据显示S-1组的3年生存率为80.1%，与单纯手术组的70.1%相比有明显提高。且S-1组的死亡风险较单纯手术组下降了32%(HIP 0.68；95%CI：0.52~0.87；P=0.003)。常见的Ⅲ度、Ⅳ度不良反应为厌食(6.0%)，恶心(3.7%)和腹泻(3.1%)。之后的SPIRIT试验[7]显示替吉奥与顺铂联合比替吉奥单药更能使患者得到生存获益。在这项Ⅲ期临床试验中，晚期胃癌患者被随机分配到S-1+顺铂组(n=148)与S-1单药组(n=150)，结果显示S-1+顺铂组患者的中位生存期显著延长(13个月VS 11个月，HR-0.77；95%CI：0.61~0.98；P=0.04)，病理缓解率显著提高(54%VS 31%)。因此，替吉奥与顺铂两药联合的方案被认为是日本治疗胃癌的标准化疗方案。美国的一项Ⅱ期多中心临床试验也证实了S-1联合顺铂的方案在晚期胃癌和胃食管结合部腺癌的初治患者中具有较好的安全性和疗效[8,9]。晚期胃癌一线治疗研究FLAGS[10]。比较了顺铂联合S-1(CS)与顺铂联合5-Fu(CF)方案在晚期胃或胃食管腺癌患者中的疗效。在这项研究中，1053例患者被随机分配至CS或CF组，结果显示CS组与CF组取得了相似的中位总生存期(分别为8.6个月和7.9个月；P=0.02)，但顺铂联合S1的方案安全性更优。且亚组分析显示，CS组中的弥漫型胃食管腺癌或胃癌患者较CF组有更多生存获益。

卡培他滨也是一种应用较广泛的口服氟尿嘧啶类药物，其主要成分为氟尿嘧啶氨甲酸酯，口服可被人体迅速吸收，药物以完整形式经小肠黏膜进入肝脏。在肝脏羟基酯酶的催化作用下首先变成无活性的中间体5′-DFCR，接着经肝脏和肿瘤组织中的胞苷脱氨酶催化，成为最终中间体5′-DFUR。最后，在胸腺嘧啶磷酸化酶(TP)的作用下转化为有活性的5-Fu。由于卡培他滨只有转化成5-Fu后才会发挥作用，所以卡培他滨具有一定选择性，且不良反应相对较低。常见的不良反应有：①消化道反应：如腹泻(严重者需给予对症治疗)、恶心、呕吐、腹痛、口腔炎等；②手足综合征：几乎半数患者都会发生，以麻木、麻刺感、感觉迟钝或异常为主要表现，可伴有肿胀、皮肤脱屑、红斑、水疱或疼痛等，严重者皮肤或指甲可脱落；③心血管系统：少数患者可有心电图异常、心绞痛、心肌梗死、心力衰竭、下肢水肿等；④骨髓抑制：主要表现是中性粒细胞减少，一般为1~2度，仅少数(约3%)会达到3度或以上；贫血和血小板减少不多见。常见的3~4度不良反应有腹泻、恶心、呕吐、手足综合征、口腔炎等，但总体不良反应较轻，易于处理且可逆[3]。一项随机Ⅲ期研究MLl7032[11]对卡培他滨联合顺铂(XP)与-Fu联合顺铂(FP)方案在晚期胃癌患者一线治疗中的疗效进行了评价。结果显示，XP方案的有效率较FP方案高(41%VS 29%)，患者的总生存期较长(10.5个月VS 9.3个月)，但二者的中位PFS相似(5.6个月VS 5.0个月)。这些结果均证实，卡培他滨治疗晚期食管胃癌的疗效与5-Fu相似。因此，卡培他滨也已被广泛应用于中晚期胃癌患者。

2.铂类药物在晚期胃癌中的应用

铂类药物主要有奥沙利铂和顺铂。顺铂在晚期胃癌化疗中骨髓的抑制作用明显，毒副反应重，现临床将奥沙利铂作为一线用药。奥沙利铂属于第三代铂类化疗药物，其作用位点和作用机理与其他铂类药物一致，均作用于DNA，形成铂原子，DNA链的链内和链间交联，使DNA的复制和转录过程被阻断。体内和体外研究均显示奥沙利铂与顺铂不产生交叉耐药，这也成为奥沙利铂的一个优点，因此受到广泛重视。奥沙利铂的另一优点是对骨髓的抑制作用较顺铂轻，因此更适合与其他抗肿瘤药物联用。该药的主要不良反应有：①胃肠道反应：患者可有恶心、呕吐、腹泻等现象，但反应程度较顺铂轻；②神经系统毒性：是奥沙利铂的剂量限制性毒性，毒性可积蓄、可逆，停药后症状可逐渐减轻。主要表现有感觉迟钝和(或)感觉异常，遇冷时症状可能加重，偶尔会伴随急性的咽喉感觉障碍；③骨髓抑制：程度较顺铂轻，红细胞、血小板和粒细胞均可受到影响，与氟尿嘧啶联用时可加重；④其他：少数患者可有注射后发热、便秘、皮疹等[3]。A1-Batrall等[12]的研究比较了奥沙利铂联合顺铂对胃癌患者的疗效和不良反应，结果显示奥沙利铂可以代替顺铂来治疗中晚期胃癌。220名晚期胃腺癌或食管胃连接部腺癌的患者被随机分配至5-Fu联合奥沙利铂组和5-Fu联合顺铂组，结果显示，5-Fu联合奥沙利铂组患者的贫血、恶心、呕吐、脱发、倦怠感、肾毒性、血栓栓塞等不良反应均较5-Fu联合顺铂组少。两组患者的中位总生存期(10.7个月VS 8.8个月，P>0.05)和中位PFS(5.8个月v 3.9个月，P=0.077)均无显著统计学差异。在年龄大于65岁的患者中，5-Fu联合奥沙利铂组在有效率(41.3%VS 16.7%；P=0.012)、至疾病进展时间(5.4个月VS 2.3个月；P<.001)和PFS(6.0个月VS 3.1个月；P=0.029)方面均显示了明显的治疗效果和生存获益。另一项随机多中心Ⅲ期临床研究REAL-2[13]则比较了卡培他滨或氟尿嘧啶以及奥沙利铂或顺铂用于晚期胃癌和食管癌的疗效。1003例晚期胃食管癌患者分别接受表柔比星+顺铂+5-Fu(ECF)、表柔比星+奥沙利铂+5-Fu(EOF)、表柔比星+顺铂+卡培他滨(ECX)、表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨(EOX)方案化疗，中位随访期为17.1个月。结果显示，对于初治的食管胃结合部癌患者，卡培他滨和奥沙利铂分别与氟尿嘧啶和顺铂疗效相当。与顺铂相比，奥沙利铂的Ⅲ或Ⅳ级粒细胞减少、脱发、血栓栓塞、肾毒性等发生率较低，但神经病变以及Ⅲ或Ⅳ级腹泻发生率较高。5-Fu和卡培他滨的毒性无统计学差异。而之后进行的CLASSIC试验[14]也进一步证实了卡培他滨联合奥沙利铂对胃癌的疗效。因此，口服氟尿嘧啶类药物联合奥沙利铂方案在胃癌治疗中的作用受到了越来越多的研究者的关注。已有许多研究者开展了替吉奥或卡培他滨联合奥沙利铂的Ⅱ期临床研究，证实两种方案均有较好的疗效，较低的毒副反应。Kim等人[15]于2012年开展了一项多中心随机对照Ⅱ期临床研究，首次以随机对照研究的方式比较了替吉奥和卡培他滨联合奥沙利铂的疗效，结果证实替吉奥或卡培他滨与奥沙利铂联合均有较好的疗效及较低的毒副反应。但目前比较两种方案间疗效和不良反应的大规模随机对照研究仍然较少，对两种方案的比较尚未得出明确结论。

3.伊立替康药物在晚期胃癌中的应用

伊立替康是一种半合成的喜树碱类衍生物，属于细胞周期特异性药物，主要作用于S期，可对DNA复制所必需的拓扑异构酶I造成抑制，进而使DNA单链损伤，使肿瘤细胞无法进行DNA复制。一项随机Ⅲ期临床研究[16]显示，伊立替康联合5-Fu方案在延长晚期胃或食管胃结合部腺癌患者的PFS方面不劣于顺铂联合5-Fu方案，并且患者对伊立替康联合5-Fu方案的耐受性更好。因此当患者无法接受含铂化疗方案时，考虑可采用伊立替康代替铂类药物。Moheler等[17]开展的多中心随机Ⅱ期临床研究结果显示，虽然卡培他滨联合伊立替康与卡培他滨联合顺铂方案对转移性胃或胃食管腺癌患者的客观缓解率(分别为37.7%和1142.0%)和中位PFS(分别为4.2个月和4.8个月)无显著统计学差异，但卡培他滨联合伊立替康组的中位OS有延长的趋势(10.2个月VS 7.9个月)。当然，该结果尚需通过更大规模的临床研究来证实。目前，伊立替康联合5-Fu(FOLFIRI)在转移性胃癌患者的二线化疗中显示了较好的疗效和安全性[18]。但目前尚无伊立替康与其他药物联合可延长晚期胃癌患者生命的Ⅰ类证据。因此，伊立替康首选作为二线或者三线治疗。

4.植物碱类药物在晚期胃癌中的应用

植物碱类药物常用的有紫杉醇和多西他赛。多西他赛是一种半合成的紫杉烷类抗肿瘤药，其C13位上的酯侧链能特异结合到微管β位上，引起微管聚合，并抑制其解聚及正常重组，从而使肿瘤细胞发生坏死和凋亡，但Ⅲ~Ⅳ度不良反应更高。临床上常因患者出现严重的中性粒细胞缺乏和胃肠道反应，从而限制了化疗剂量的增加，降低了患者的依从性[19]。紫杉醇近几年用于胃癌的研究较多，目前用于胃癌的治疗也取得了较好的疗效。紫杉类药物是晚期胃癌化疗中的常用药物之一，紫杉醇与5-Fu类具有协同抗肿瘤效应[20]。V325[21]研究确立了多西他赛在治疗转移或局部晚期胃癌中的疗效，但其较高的治疗相关不良反应，尤其是血液毒性，限制了它的应用。紫杉醇与多西他赛同属于紫杉类，它通过促进微管蛋白聚集使纺锤体失去正常功能、诱导细胞的凋亡、诱导肿瘤坏死因子-a基因的表达[22]而导致胃癌细胞死亡，是细胞周期特异性药物，主要作用于G期和M期，与多西他赛不良反应谱及疗效不完全相同。Chon等[23]对126例晚期胃癌患者进行了DFL方案和PFL方案的临床比较，结果显示紫杉醇组RR、PFS均较多西他赛组有轻微优势且其血液学毒性低于多西他赛(62%vs71%)，国内刘丽琴等[24]也有相似的报道。另外，紫杉醇能够上调肿瘤组织内的TP酶表达，与卡培他滨联合治疗胃癌有协同作用且不良反应无交叉，英国的一项Ⅱ期临床研究结果显示紫杉醇与卡培他滨联合一线治疗晚期胃癌的有效率为48.9%，其中2例获得CR，mPFS为5.6mo，mOS为11.3mo，耐受性良好[25]。一系列证据表明紫杉醇可代替多西他赛与氟尿嘧啶类联合作为晚期胃癌一线化疗的新选择。

5.结语

综上所述，近几年来晚期胃癌的姑息化疗发生了巨大进展，化疗方案推荐应用紫杉类、氟尿嘧啶类、铂类两药或三药联合治疗是被广泛接受的治疗方案,尽管新的化疗药物和临床研究不断涌现，但迄今为止，对于晚期胃癌尚无公认的标准方案。新的研究需要不断开展，以确立标准化疗方案，实现晚期胃癌患者的生存获益。

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