冷凝集素综合征伴单克隆免疫球蛋白Mκ血症的临床分析

王冬梅 李英华 郭素青 李志赏 张永晓

（衡水市哈励逊国际和平医院血液科，河北 衡水 053000）

冷凝集素综合征伴单克隆免疫球蛋白Mκ血症的临床分析

王冬梅 李英华 郭素青 李志赏 张永晓

（衡水市哈励逊国际和平医院血液科，河北 衡水 053000）

目的 分析冷凝集素综合征伴单克隆免疫球蛋白Mκ血症的临床资料，提高对本病的认识。方法 分析1例冷凝集素综合征伴单克隆免疫球蛋白Mκ血症患者的临床资料并对相关文献进行复习。结果 该例患者未发现明显基础疾病，临床表现为反复发作的与寒冷相关的血管内溶血，实验室检查抗人球蛋白试验C3阳性，IgM-KAP型M蛋白血症，糖皮质激素及免疫抑制剂治疗后效果欠佳，利妥昔单抗治疗有效。结论 冷凝集素综合征患者应该常规检查免疫球蛋白及免疫固定电泳除外淋巴浆细胞增殖性疾病，在注意保暖的同时，应用利妥昔单抗可望控制溶血。

冷凝集素综合征；单克隆免疫球蛋白Mκ血症；利妥昔单抗

冷凝集素综合征（CAS）分为原发性及继发性，原发性冷凝集素综合征伴单克隆免疫球蛋白血症者少见，现将我院成功治疗的1例结合文献总结如下，以提高对本病的认识。

1　临床资料

患者女性，73岁，主因间断乏力、尿色加深2～3个月，加重10 d于2013年12月25日入院。患者于入院前2～3个月无明显诱因出现乏力，活动后加重，伴尿色加深，呈浓茶色，在我院查血常规（2012年1月6日）：血常规：Hb 41 g/L，WBC 3.54×109/L，N 70.3%，L 24.3%，PLT 163×109/L，Ret 7.7%，尿常规：WBC 2+，PRO 2+，BLD 3+，GLU 2+。肝功能：Tbil 198.6 μmmol/L（3.4～25 μmmol/L），Dbil 20.2 μmmol/L（0～3.4 μmmol/L），Ibil 178.4 μmmol/L（0 ～21μmmol/L），心电图：窦性心律，T波广泛低平。腹部B超（2012年1月7日）：肝内多发囊性回声团。脾脏稍大。抗核抗体、自身抗体阴性。乙肝六项、丙肝抗体、艾滋病梅毒抗体均阴性。直接抗人球蛋白试验：C3阳性。诊断：自身免疫性溶血性贫血，给予甲泼尼龙80 mg，qd静滴，人免疫球蛋白25 g，qd静滴5 d，并输注洗涤红细胞2 U，病情逐渐好转，2012年1月19日复查血常规：WBC 2.31×109/L，N 48.5%，L 42.4%，Hb 76 g/L，血小板279×109/L，Ret 4%。血生化：丙氨酸转氨酶6 U/L，天冬氨酸转氨酶9 U/L，总蛋白65.5 g/L，白蛋白26.2 g/L，Tbil 28.6 μmol/L，Dbil 9.9 μmol/L，Ibil 18.7 μmol/L，2012年1月20日患者自觉乏力明显减轻，食欲好转，尿色变浅，病情好转，带药出院。出院后继续口服甲泼尼龙片48 mg Qd，逐渐减量，每2周复查一次血常规：Hb由96 g/L→84 g/L→73 g/L（甲泼尼龙16 mg Qd），2012年3月29日就诊于河北医科大学第二医院，将甲泼尼龙片加量为28 mg，qd，并加用环孢素100 mg Tid，仍每2周复查一次，患者血红蛋白逐渐升高至正常，由73 g/L→97 g/L→105 g/L→110 g/L→114 g/L，网织红细胞逐渐正常，但随着糖皮质激素及环孢素逐渐减量，患者血红蛋白再次呈下降趋势，自2012年6月20日Hb 113 g/L→112 g/L→102 g/L→102 g/L→99 g/L→77 g/L（2012年11月14日甲泼尼龙16 mg，qd）。因病情反复，2012年12月6日骨髓涂片：骨髓有核细胞增生明显活跃，粒系减少，红系幼红细胞增生，可见双核、多核幼红细胞，成熟红细胞大小不一，多嗜红细胞易见。巨核细胞72个，血小板成堆可见。诊断意见：骨髓象显示幼红细胞明显增生，请查溶血机制。骨髓活检：骨髓增生极度活跃，粒红比例减低。粒系各阶段细胞均可见，可见散在原早期细胞，未见幼稚细胞簇，可见巨幼样改变，可见嗜酸性细胞，红系以中晚期细胞为主，可见早幼红细胞、大小幼红细胞、巨幼红细胞。巨核细胞数量形态正常。可见淋巴细胞、浆细胞其比例正常。未见成团异常细胞，未见纤维组织增生，银染色（-）。诊断意见：目前组织形态显示红系增生活跃，请结合临床动态观察。于2012年12月11日于北京协和医院查Coombs'分型，本周蛋白测定阳性。尿液KAP 19.7 mg/dL，结果分析：IgM-KAP型M蛋白血症。结合患者存在低温下的红细胞自身凝集伴溶血现象，经37 ℃温浴后凝集现象消失，诊断为原发性冷凝集素综合征伴单克隆免疫球蛋白IgMκ血症。2013年1月24日给予利妥昔单抗600 mg静滴，过程顺利，但于次日因肺部感染加重而未再继续应用利妥昔单抗，2013年2月2日出院。出院后口服巯嘌呤片25 mg口服1次/晚，甲泼尼龙片16 mg口服1次/早，病情逐渐好转，尿色正常，血常规Hb逐渐升高，至2013年10月8日血红蛋白为101 g/L，Ret 1.6%。本次因近10 d来再次出现尿色加深而入住我院。入院后给予利妥昔单抗600 mg静滴Qw，共3次，因合并上呼吸道感染未再应用第4次，之后患者门诊随访病情再次控制，2014年3月4日复查血红蛋白110 g/L，网织红细胞1.3%，免疫球蛋白IgM 6.1 g/L，未再应用糖皮质激素及免疫抑制剂，继续门诊随诊中。

2　讨 论

1953年由Schudotes首先报道并命名了冷凝集素综合征（CAS），CAS在自身免疫性溶血性贫血中较为少见，仅占10%～20%，一般多见于老年，临床上分为原发性及继发性，与温抗体型自身免疫性溶血性贫血略有不同，绝大多数CAS为继发性的，最常见的基础疾病是淋巴浆细胞增殖性疾病，如淋巴浆细胞瘤/巨球蛋白血症，意义未明单克隆球蛋白血症（MGUS），也可继发于结缔组织病、病毒感染或支原体肺炎等；仅约10%CAS原因不明，为原发性[1]。CAS因其发病率低而未能引起临床医师重视，本例患者发病近1年后2次入院多方就诊才得以诊断。该病在挪威患病率为16/10万，年发病率为1/10万，我国对该病尚缺乏相应的流行病学资料。

原发性CAS中有95%的患者伴有高效价的单克隆性质冷抗体，其中约90%是κ轻链的IgM，IgG或IgA罕见，单克隆IgMκ靶抗原是红细胞膜I/i抗原，单克隆IgMκ的病理来源细胞可能是骨髓克隆性CD20+Cyk+B淋巴细胞，并伴有IgHV4-34片段重排，长期追踪研究表明，CD20+Cyk+B淋巴细胞群呈良性增殖，与淋巴浆细胞恶性疾病发生无必然联系，单克隆IgMκ介导的溶血发生呈慢性持续性[2]。对于原发性CAS与淋巴浆细胞增殖性疾病之间的关系也有另外的说法，Berentsen[3]等对既往诊断为原发CAS的86例患者骨髓标本重新进行检查发现骨髓中B细胞具有克隆增殖特征，90%患者骨髓中存在克隆性CD20+，K+B细胞，依据国际分类50/66（76%）份骨髓B细胞符合LPL/ WM和边缘区B细胞淋巴瘤特征，即原发性CAS在多年后有可能演变为LPL/WM及边缘区B细胞淋巴瘤。Randen[4]等认为冷凝集素综合征相关的淋巴增殖性疾病是与淋巴浆细胞肿瘤截然不同的B细胞淋巴瘤。当CAS确诊后，即使就诊时免疫球蛋白水平正常，也应通过免疫固定电泳寻找单克隆冷抗体的证据，并寻找原发基础疾病，有条件者可通过流式细胞仪寻找骨髓克隆性CD20+Cyk+B淋巴细胞群及PCR反应识别IgHV4-34片段重排，并应该密切随访，关注有无淋巴增殖性疾病的转化。

原发性CAS的治疗原则首先为保暖，尽量避免输血，因输血会带人体内新鲜补体进而加重溶血，急性发作期患者因重度贫血危及生命时可输注洗涤红细胞，输注时最好预热至37 ℃，糖皮质激素是治疗温抗体型自身免疫性溶血性贫血的一线药物，但对CAS效果欠佳[5]，利妥昔单抗是人源化、嵌合的单克隆抗CD20单克隆抗体。利妥昔单抗单药治疗CAD是重要的治疗进展[6]，该患者应用糖皮质激素及环孢素等免疫抑制剂一度有效，但存在依赖现象，减量后病情不能被控制，曾2次应用利妥昔单抗，虽然未能足量应用，但2次效果均较好，溶血均被控制，随诊至目前溶血控制良好，IgM逐渐下降，血红蛋白逐渐上升至正常，单克隆IgM-KAP型M蛋白血症水平逐渐减低，结合检索上述文献资料，应该进一步随访，有可能是持续存在单克隆IgM-KAP型M蛋白血症的冷抗体自免溶贫，也有可能在将来能发展为典型的巨球蛋白血症。临床上遇到老年的自免溶贫应该尽早地查免疫球蛋白除外淋巴浆细胞增殖性疾病，并积极行骨髓检查。

[1] 张之南,李蓉生.红细胞基础与临床[M].北京:科学出版社,2000: 222.

[2] 张之南,郝玉书,赵永强,等.血液病学[M].北京:人民卫生出版社, 2011:429.

[3] Berentsen S,Ulvestad E,Gjertsen BT,et al.Primary chronic cold agglutinin disease:a population based clinical study of 86 patients [J].Haematologica,2006,91(4):460-466.

[4] Randen U,Trøen G,Tierens A,et al Primary cold agglutinin-associated lymphoproliferative disease[J].Haematologica,2014,99(3): 497-504.

[5] Berentsen S,Randen U,Vagan AM,et al.High response rate and durable remissions following fludarabine and rituximab combination therapy[J].Blood,2010,116(17):3180-3184.

[6] Berentsen S,Ulvestad E,Gjertsen BT,et al.Rituximab for primary chronic coldagglutinin disease[J].Blood,2004,103(8):2925-2928.

R556.6

B

1671-8194（2015）33-0198-02