我国罕用药的研发现状与思考

陈 虹，连佳芳 ，王志睿

（1.中国人民解放军白求恩国际和平医院药剂科，河北 石家庄 050082； 2.白求恩医务士官学校药学教研室，河北 石家庄 050081； 3.中国人民解放军总后勤部上海干休所，上海 200437）

据世界卫生组织（WHO）定义，单种疾病患病人数占人口总数的 0.065% ～ 0.1% 的疾病或病变即为罕见病（rare disease）［1］，WHO确认的罕见病已达7 000多种［2］，约占人类疾病的10%。多数罕见病是慢性严重性疾病，约有80%的罕见病由遗传缺陷引起，约有50%的罕见病在婴儿期或儿童期即可发病。罕见病由于病情进展迅速，病死率高，诊断困难，治疗选择余地小，有时还可能涉及遗传和预后的伦理学问题，一直是医学界的难题。目前，仅有约1%的罕见病有治疗药物［3］。1983年，美国首次颁布《罕用药法案》，此前仅有10种药物获批，此后有335种新的获美国食品药物管理局（FDA）批准的罕用药研发成功［4］。2000年，欧洲罕用药法案正式生效，至2010年候选申报的845种罕用药中有80.9%获得欧洲药品管理局（EMA）孤儿药委员会的正面评价，在108个营销机构申请中有63个获批［5］。而我国仅在1999年《药品注册管理办法》中提及罕见病治疗药物，至今无更明确、详尽的相关政策和法规。虽然罕见病发病率低，患病人数少，但分布广，不易诊断，且难治愈和致死率高。因罕用药市场规模小，生产企业很难在短时期获得丰厚的利润，故目前仅有1%罕见病拥有有效的治疗药品［6］。笔者对比了国内外罕用药应用情况及相关政策，分析我国罕用药现况及实施前景。

1 概述

20世纪70年代，人们将用于罕见病治疗的罕用药形象地称为“孤儿药（orphan drug）”。美国规定，罕见病是指每年患病人数少于20万，或高于20万但药物研制和生产无商业回报的疾病；日本规定罕见病为每年患病人数少于5万；澳大利亚的《罕用药计划》明确罕见病是每年患病人数少于2 000人（不到总人口的0.11‰）的疾病［7］。我国2010年5月中华医学会医学遗传学分会罕见病定义专家研讨会上，确定罕见病为患病率低于50万分之一，新生儿发病率低于万分之一的遗传病［8］。按此比例推算，中国罕见病总患病人数约为1 680万，其对国民健康的影响足以引起社会关注。

美国为解决罕见病问题，在20世纪80年代首先实施了罕用药管理制度，对罕用药的研发提供了许多优惠政策，得到了社会广泛支持，已成为全球典范。随后，新加坡（1991年）、日本（1993年）、澳大利亚（1998年）、欧盟（1999年）相继颁布并实施了类似制度。

罕用药是指用于治疗、预防、诊断罕见病的药物、疫苗、诊断试剂等［9］。目前，罕见病主要分为以下10类：1）代谢疾病，如糖原贮积症、黏多糖增多症Ⅰ、法布里病、高歇病（Garcher′s disease）等；2）消化系统疾病，如节段性回肠炎、伪膜性肠炎、内脏利什曼病、食管静脉曲张出血等；3）泌尿生殖系统疾病，如肾病性胱氨酸病、低促性腺激素性性腺功能减退症等；4）恶性肿瘤，如神经胶质瘤、胃肠道间质细胞瘤、肾细胞癌、肾上腺皮层癌等；5）肌肉骨骼疾病，如幼年型类风湿关节炎、骨硬化症、畸形性骨炎等；6）神经系统疾病，如帕金森病、中枢神经系统的脱髓鞘病、运动神经元病等；7）内分泌系统疾病，如生长激素缺乏症、原发性醛固酮增多症、皮质醇增多症等；8）血液和造血系统疾病，如血友病、血小板增多症、再生障碍性贫血等；9）心血管系统疾病，如原发性肺动脉高压、心室纤颤、新生儿呼吸窘迫综合征（NRDS）等；10）艾滋病及相关疾病，如卡氏肺囊虫肺炎、严重巨细胞病毒（CMV）感染等、严重的复合免疫缺陷症等［7］。

2 研发现状

2.1 国外法规颁布后取得的成就

在美国《罕用药法案》颁布前的10年里，仅有10个品种开发上市，在其颁布后的1983年至1995年，共有631个药品获美国罕用药发展办公室认定为罕用药，其中121个品种成功开发上市；1999年，美国上市的新药中超过1／4属罕用药；截至2010年，美国共有362种罕用药上市［10］；2000年至2010年，美国新分体（NME）和新生物制品许可申请（New BLA）中罕用药达 64 种［11-12］。因此，政府宏观调控和导向作用对于罕用药的研发和上市具有积极的推动和促进作用。

2.2 研发现况

由于罕见病发病率低，分布面积广，对其发病机理和治疗仍缺乏系统的研究和总结，临床诊治尚无系统的治疗方案和指南，缺乏便于普及、适于公众了解的罕见病及罕用药的科学常识［13］。

罕用药的临床试验也面临诸多问题。一方面，医生对罕见病的诊治缺乏经验，使临床试验设计和病例收集变得愈加困难；另一方面，罕见病自身的发病特点决定了其临床研究不充分、试验数据不足、存在安全隐患的状况，要想完成大规模的期临床试验是非常困难的。为此，FDA和EMA采取了相应的快速审批过程，即主要依据替代指标和Ⅱ期研究结果作为支持上市的依据。这显然存在很大风险，但兼顾到临床治疗的两面性，迄今，这种激励政策所取得的成果还是令人欣慰［14］。

目前，各国实施的罕用药开发激励措施包括市场独占权、加速审批、税费减免、方案支持等。通过优化、减免审批过程，降低成本投入，政府提供政策支持，保持固定效益等手段，大力推动罕用药的研发［15］。我国2007年颁布的《药品注册管理办法》第一章第四条规定，对“治疗疑难病症的新药实行特殊审批”；2009年1月，国家食品药品监督管理局（CFDA）印发了我国第一部关于特殊审批的规定，即《新药注册特殊审批管理规定》，但均未明确规定进入特殊审批的前提条件、分类审核的标准、具体操作模式。另外，该规定指出罕用药审评工作由CFDA药品审评中心（CDE）负责，未设立专门的罕用药管理机构，专业化分工仍不明确。相关规定的建立无疑有利于我国罕用药的安全性及有效性评估，但目前仍缺乏具体程序和操作过程的详细规定。

3 关于发展前景的思考

3.1 发展前景

发达国家针对罕用药开发的激励政策为其研发节约了时间，简化了过程，节省了经费，一定程度上促成了罕用药开发的迅猛势头。参比2005年和2009年的两组数据，平均每年有134个药品和生物制品经认定成为罕用药，平均每年有17个罕用药获准上市销售，其上市率高达17%；相对于一个自新药临床申报（IND）申请成功后至上市过程中前3期临床试验仅7%平均通过率的新药来说，10%的上市顺差率十分诱人［16-17］。2011年，全球罕用药市场业绩达500亿美元，占全球药品销售额的6%；2001年到2010年的年综合增长率达26%［18］。专家认为，今后30年将会是罕用药研发的大好时机，包括葛兰素史克（GSK）、诺华、礼来、辉瑞和赛诺菲在内的许多大型制药企业均已进入罕用药研发领域。

我国罕用药的开发曾一度被“忽视”，罕用药基本依靠进口，价格昂贵，尚未成立专业机构和制订专门的罕用药相关制度［19］。借鉴发达国家的经验及相关激励政策，结合我国基本国情，相关部门应尽快完善适合于我国罕用药申报、审评、上市等具体的政策法规，有效促进我国罕用药的研发。

3.2 思考

出台和完善相关政策、法规和制度：尽早尽快组织专项调研，协调专项经费用于罕用药的相关政策、法规、制度的出台和完善，为各科研团队开展罕用药研究打好基础，建好根基，提供平台。应组织专家组制订适合我国国情的罕用药研发激励政策，建立与罕见病发生率相关规模的小批量、高质量的生产线，既保证药品供应又最大限度地降低成本耗材，使有限资金用到真正有需求的患者。细化审评制度、审评机构建立、资格认证、绩效评价等各方面，并提供相应的厂商、企业生产指导和技术支持；建立跨国或全国范围的罕见病诊治信息库、罕用药使用资料库、罕用药不良反应上报系统等信息平台，以便即时专属上报、搜集、汇总信息，即时查询罕用药信息，有利于个体化用药方案的制订等，临床罕见病知识的积累和普及，以及临床病例的搜集和罕用药上市后试验数据的采集。

出台相关指南、专家共识：建议中华医学会迅速成立罕见病相关分会，制订、出台罕见病治疗管理原则和指南。罕见病患者分散，其相关临床数据采集困难，应充分发挥网络信息的优势，在建立罕见病信息资源共享平台的基础上，结合国外相关试验数据和指南，找到适合我国人群罕见病的治疗方案。改变现在医务工作者缺乏对罕见病系统、完整的认识而造成漏诊误诊的状况。加强国际交流合作，不仅从临床治疗出发，还要进行合理用药、特殊护理的交流，真正建立完善的罕见病的相关诊疗制度，使罕见病的治疗有据可依，罕见病的指南和专家共识有处可查。

普及“罕见病”知识到医药院校：我国相应的高等医药院校教材应加入“罕见病”章节，涉及临床医学全专业、药学、检验、放射等辅助学科，以及护理专业，内容包括各种罕见病的概念、流行病学、临床表现、实验室检查、诊断标准、治疗方案等。从我国医务工作人员的初级培养阶段就开始建立“罕见病”的相关概念，扩大认知和影响。基于罕见病发病率低的情况，罕见病的学校初级教育重在概念的树立、基本知识的梳理，病种列举不在多而在于精。要尽量包括临床预后差和死亡率较高的罕见病，如成骨不全症［3］，发病概率0.01%，70%以上为残疾人；神经肌肉疾病有100种不同的类型，被称为世界五大绝症之一；多发于我国东北的克山病等。

设立国家级罕见病、罕用药专项科研项目：通过设立国家级罕见病、罕用药专项科研项目，达到相关研究能在我国高端科研单位进行，以及更广泛的科研立项的目的，从而让更多高科技人才参与进来。有了院校教育打基础，还应设立罕见病、罕用药专项研究课题、项目，并加入国家重大项目或国家自然科学基金项目的条目，以引起学者及社会的广泛关注，把教育部基金、国家自然科学基金等更多的经费投入到罕见病的相关研究中，更广泛地开展科研，在一定程度上分担药品企业的科研投入，以加速罕用药的研发进程。另外，国家教育部和国家自然科学基金评审委员会等高级评审团应当对罕见病、罕用药相关课题的申报给予优先和鼓励支持政策，配合政府相关部门关于罕用药的特殊审评和优先审评政策，共同为罕见病的发展和罕用药的研发提供强有力的支持。

发挥临床药师的作用：随着临床药师工作的深入开展，人们对个体化给药的模式日渐熟识。临床药师介于医生和护士之间，既了解相关的临床知识，又有药学知识做基础铺垫，平时工作注重药学监护，有更多的时间可在床旁和患者交流获得信息，这对于罕见病的发现是个很好的契机。罕用药的临床应用其实就是个体化给药的典型，特异性更强，适用范围更小。在临床药师培训中加入罕见病相关知识，无疑会对罕见病的发现和治疗起到积极作用。而且，针对罕见病的临床特点，临床药师应积极地通过有效的信息平台组织搜集、整理相关药物的治疗信息，利用专业特长，采集、输送、建立各专科多发罕见病的药物治疗信息库，让罕见病的治疗有据可查。临床药师还可利用用药教育普及罕见病、罕用药的相关知识，适当开展专业知识及科普讲座，更大范围地扩展其被了解程度。建议在国内各临床药师培训基地的培训课程中加入罕见病的内容，让更多的临床药师在头脑中建立罕见病的相关概念，以便在采集信息时容易发现问题。只有首先建立罕见病、罕用药的关注模式，才能有效、及时地上报临床罕见病信息，才能制订系统、合理、全面的罕用药使用方案与药学监护等。

原卫生部部长陈竺在2011年1月“十二五”卫生发展的总体目标中提出：“到2015年，国民健康水平达到发展中国家前列。”这是对我国医疗卫生事业发展的总体规划和部署，更是对医务工作者医疗服务水平更上一层楼的具体要求，而提高罕见病患者的救治水平和分析罕用药用药状况也是不可忽视的重要环节。随着我国国力的不断增强，社会的不断进步，人们健康需求的不断提高，我国必将会越来越重视罕用药的研究和开发。随着相关政策的出台，药品生产企业研发罕用药必将会获得广阔的市场发展空间。随着与罕用药临床试验相关的医疗卫生保健设施的健全，罕用药的研发必将走上正轨，我国罕见病患者获得的治疗将会越来越有效，越来越及时。

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