盐酸川芎嗪制剂研究综述

朱艳华，王兴刚，李冰菲

（黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040）

盐酸川芎嗪制剂研究综述

朱艳华，王兴刚，李冰菲

（黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040）

从剂型角度，介绍临床常用药物盐酸川芎嗪各种制剂的研究近况，目前已上市的制剂有盐酸川芎嗪注射液、盐酸川芎嗪氯化钠注射液、盐酸川芎嗪葡萄糖注射液、注射用盐酸川芎嗪等。研究显示，其缓控释制剂、经皮给药系统有很好的应用前景。

盐酸川芎嗪；制剂；剂型；进展

川芎嗪是从植物川芎根茎中提取分离制成，也可人工合成，化学名为2，3，5，6-四甲基吡嗪，易升华，不易溶于水，对胃肠道及肌肉有刺激性，常制成盐类使用，如磷酸盐和盐酸盐。盐酸川芎嗪为其盐酸盐二水合物，是一种新型钙离子拮抗剂，具有活血化瘀、抗血小板凝集、兴奋延髓呼吸中枢及血管运动中枢、改善微循环等多种功效[1]。现对其制剂研究现状综述如下。

1 注射剂

盐酸川芎嗪的熔点为91℃，高温配制时易升华而导致含量不易控制，大生产时必须严格控制温度，否则会导致含量偏低。何秀国等[2]在盐酸川芎嗪氯化钠注射液生产工艺改进研究中，对蒸气夹层锅进行改造，可使配液所用注射用水快速降温到40～50℃，配制的注射液药物含量均大于99%；而高温配制法配制的注射液盐酸川芎嗪含量均低于90%，室温条件下放置半年，低温法制备的注射液有效成分含量均大于99%，有关物质含量均低于1%，符合质量要求。刘智等[3]研究认为，配制溶液温度应控制在80℃ 以下；活性炭对盐酸川芎嗪有较强的吸附作用，盐酸川芎嗪应采用稀配投料；盐酸川芎嗪氯化钠注射液采用软包装输液袋包装时，含量下降较多，说明软包装输液袋对药物有吸附作用。

盐酸川芎嗪为生物碱的盐酸盐，在配制时，还应注意溶液的pH。程亮等[4]为避免盐酸川芎嗪氯化钠注射液长期放置后析出小白点、小白块等现象，在不考虑使用助溶剂的情况，选择柠檬酸钠作为调节剂，pH调至 4．0，使川芎嗪尽量以盐形式溶解于溶液中，解决因为使用NaOH碱性太强，使盐酸川芎嗪游离成川芎嗪而沉淀。

2 片剂

对盐酸川芎嗪片剂的研制多集中在缓控释制剂。周江聪[5]采用湿法制粒压片制备了以羟丙基甲基纤维素（HPMC）为主、乙基纤维素（EC）为辅的亲水凝胶骨架缓释片，处方设计中考察了HPMC和EC的型号和用量、润滑剂的用量、粘合剂的种类和用量对释放的影响，并对压力、粒度、冲头形状等工艺参数进行了考察。岳红坤等[6]采用干法包衣法制备盐酸川芎嗪脉冲控释片，以十八醇、聚乙二醇和乙基纤维素为包衣材料，结果崩解剂羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联聚维酮(PVPP)的用量和包衣材料中致孔剂聚乙二醇(PEG)6000的用量是影响药物体外释放的主要因素，故可根据需要调节药物的释放时滞。

3 丸剂

苏春梅等[7]优选出滴丸的处方和成型工艺：以 PEG4000-PEG6000（1∶1）为基质，基质与药物配比为5∶1，二甲基硅油为冷却剂，滴制温度90℃ ，滴速为40滴／分，滴距为8 cm。孙红梅[8]对盐酸川芎嗪缓释滴丸最佳工艺进行研究认为，以PEG6000∶硬脂酸（4∶1）为基质，药物∶基质（1∶3），料液温度为70℃，冷凝剂温度梯度为30～0℃，滴速为45滴／分，滴距为5 cm，制备的盐酸川芎嗪缓释滴丸成形性好，与普通滴丸比较，释放速度缓慢、释放完全、重现性好。胡海洋等[9]制备了盐酸川芎嗪口服定时释药微丸，采用挤出滚圆法制备丸芯，底喷式流化床进行内外两层包衣，内层选用水溶胀性高分子材料，外层选用惰性高分子材料，考察了内层溶胀层、外层控释层及增塑剂的种类和用量等因素对药物释放的影响。

4 凝胶剂和贴剂

由于盐酸川芎嗪体内代谢快、半衰期短(t1／2=2．8 h)、肝脏首过效应明显、生物利用度低等缺点，限制了临床作用的充分发挥[10]，为此将其制成经皮给药系统的研究比较多。窦义之等[11]将盐酸川芎嗪与阿拉伯胶、聚丙烯酸树脂压敏胶共混制成了一种宏观均相、微观非均相的经皮给药系统，试验表明，阿拉伯胶含量为15%时可抑制载药量为5%的贴片中药物析晶，同时增加盐酸川芎嗪的体外释放与裸鼠皮肤的透过量。高朝琴[12]采用明胶、聚乙烯醇作为制剂的骨架材料，甘油为增塑剂和保湿剂，聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基纤维素钠(CMC-Na)为胶黏剂，制成凝胶贴剂，该经皮给药系统具有药物容量高、贴着舒适、透皮性贴敷性好、不污染衣物等优点。杨芳芳等[13]对盐酸川芎嗪水凝胶透皮贴剂进行研究，分别将聚乙烯醇(PVA)、明胶、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)加蒸馏水浸泡过夜，使其充分溶胀，90℃水浴溶解，混合。待温度降至60℃时加入甘油、氧化锌，搅拌均匀，加入盐酸川芎嗪，即得聚乙烯醇凝胶混合物。将混合物在水浴上保温脱气，均匀倒于涂有液体石蜡的平板玻璃上，自然冷却后放入冰箱里冷冻（-15℃）24 h，再解冻24 h，即得。汤湛等[14]制备了盐酸川芎嗪凝胶剂，处方的最佳组合为5%氮酮、5%薄荷油、8%羧甲基纤维素钠、8%盐酸川芎嗪，其体外经皮渗透近似零级过程，具有较好的经皮渗透特性。

5 脂质体

苏春梅等[15]采用薄膜分散法制备磷酸川芎嗪脂质体，以磷脂浓度为40 g／L、磷脂与胆固醇比例为5∶1，制备温度为55℃、水化时间为40 min，制得的脂质体包封率最高。杜兆香等[16]以乙醚注入法制备川芎嗪脂质体，采用正交试验以包封率为指标优化了工艺，即大豆卵磷脂∶胆固醇为2∶1，药物∶大豆卵磷脂为1∶12，乙醚∶磷酸盐缓冲液为1∶2，磷酸盐缓冲液pH为7．5。牟晓莹等[17]也以乙醚注入法制备川芎嗪脂质体，最佳工艺条件为胆固醇∶磷脂为1∶3，药物∶磷脂为1∶10，乙醚∶磷酸盐缓冲液为1∶6，磷酸盐缓冲液pH为7．0。川芎嗪脂质体制剂包封率高、稳定性好。黄义昆等[18]采用主动载药与被动载药多种方法制备脂质体，以主动载药制备方法中硫酸铵梯度法所得的脂质体包封率最高，达48．63%；处方组成为，以磷脂和胆固醇（2∶1）为脂质材料，加入十八胺（为脂质量的2%）使脂质体带正电荷，药物加入量为1 g／L。

6 其他

除以上剂型外，曾凡彬等[19]用乳化法以明胶为材料，药物与明胶投料比2∶1，戊二醛为固化剂，制得圆整度好、粒径范围大小7～30 μm，水中分散性好的肺靶向微球。施义[20]以OP为表面活性剂，丙三醇为附助表面活性剂，油酸乙酯为油相，盐酸川芎嗪水溶液浓度为50 g／L，其比例为4∶4∶2∶0．95，配制盐酸川芎嗪微乳，制剂稳定。徐彦等[21]通过体外释放试验发现40%P-407原位凝胶与2%～3%甲基纤维素制得的温度敏感型缓释凝胶剂，使盐酸川芎嗪的体外释放度明显延长，具有良好的体外释放性能。何梅凤等[22]将盐酸川芎嗪制成滴眼液，并考察了其眼内吸收和代谢情况，与以川芎嗪经腹腔注射后在房水中的药代动力学特点相比，提示将川芎嗪制成眼局部用缓释制剂，延长其在眼内的滞留时间，是值得探讨的课题。

截至2014年3月，国家食品药品监督总局网站公布的盐酸川芎嗪药品共81个，其中原料药5个、盐酸川芎嗪注射液34个、盐酸川芎嗪氯化钠注射液25个、盐酸川芎嗪葡萄糖注射液10个、注射用盐酸川芎嗪7个。由于盐酸川芎嗪的理化性质特殊，研究显示其缓控释制剂、经皮给药系统有很好的应用前景。

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2014-07-31)

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1006-4931(2015)03-0095-02