吉兰巴雷综合征患者急性期病情严重程度相关因素分析

高 睿 韩 露 管阳太

第二军医大学附属长海医院神经内科，上海200433

吉兰巴雷综合征患者急性期病情严重程度相关因素分析

高 睿 韩 露 管阳太▲

第二军医大学附属长海医院神经内科，上海200433

目的分析吉兰巴雷综合征（GBS）急性期临床、电生理及脑脊液特点，并探讨其病情进展严重程度的相关因素。方法回顾性分析2000年10月～2014年10月于长海医院就诊的GBS患者113例，根据患者高峰期Hughes评分划分病情等级，用Logistic回归模型分析病情严重程度与临床、电生理及脑脊液指标的相关性。结果急性期GBS患者年龄≥50岁（P=0.034，OR=14.702，95%CI：1.228～175.982）、脑脊液IgG增高（P=0.028，OR= 26.652，95%CI：1.438～493.791）、周围神经轴索损害为主者（P=0.037，OR=48.529，95%CI：1.273～1850.656）更易发展为重型GBS。结论存在年龄≥50岁、脑脊液IgG增高、周围神经轴索损害的GBS患者病情相对较重，临床医生应针对此类患者提前实现个体化治疗。

吉兰巴雷综合征曰病情严重程度曰相关因素

吉兰巴雷综合征（Guillain-Barre syndrome，GBS）是一种少见的急性炎性周围神经病，是急性迟缓性瘫痪的常见原因，以四肢对称性无力、反射减退或消失为特征。GBS患者常在4周之内达到高峰，部分患者在发病后4～6周达高峰[1]。病情严重程度各异，部分患者病情最高峰时不能独立行走（GBS残疾评分≥3分），也有一些患者整个病程中肌力受累较轻，可以独立行走（GBS残疾评分＜2分）。目前，GBS发病机制仍未完全明确，还不确定哪些因素决定了GBS的临床轻重程度，导致症状较轻的GBS患者出现病情加重。早期进行GBS病情的评估不仅可以预知患者的临床病程，还可以对患者实现个体化治疗。目前，由于部分轻型GBS患者病情较轻，就诊率低，对于轻型GBS的了解较少。并且GBS治疗方面的一些大型随机对照试验大都是针对重型GBS的，轻型GBS的治疗还尚存在争议[2]。目前国内外关于GBS病情严重程度相关因素的研究较少，且尚不统一，本研究通过回顾性分析113例GBS的临床、电生理、脑脊液资料，探讨GBS病情严重程度的相关因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2000年10月～2014年10月长海医院收治的113例GBS患者，诊断均满足2001年GBS国际诊断标准[3]。排除标准：年龄＜6岁，重金属、农药中毒引起的多发性周围神经病，变异型GBS如Fisher综合征、主要以颅神经或感觉损害为主的GBS，慢性炎性髓鞘性多发性周围神经病，脊髓灰质炎，就诊时病情已明显缓解者。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集回顾性分析患者的临床资料，包括性别、年龄、发病前4周是否有上呼吸道感染、腹泻、病程中是否出现面瘫、延髓功能障碍（构音障碍、吞咽困难、饮水呛咳、咽反射迟钝或消失）、自主神经功能障碍（如心律、心率或血压异常，尿便功能障碍、出汗异常、疼痛等）、感觉症状如感觉减退、是否出现胸闷、肺部感染，是否需要机械通气等。

1.2.2 病情等级评定根据患者发病高峰期的病情，参考GBS残疾量表进行病情等级评估：0分为健康；1分为轻微症状，可以跑；2分为无辅助下可步行10 m，但不能跑；3分为可在辅助下步行10 m，穿过空旷区域；4分为卧床或依赖轮椅；5分为需要机械通气；6分为死亡[4]。评分0～2分为轻型患者，3～6分为重型患者。

1.2.3 发病高峰界定患者四肢肌力评分降至最低或开始气管插管或气管切开。

1.2.4 四肢肌力评分采用英国医学研究理事会MRC标准评分，根据肩外展、前臂屈曲、手腕伸展、大腿屈曲、膝部伸展、足背曲6组肌群的肌力进行评分，评分范围为0分（完全瘫痪）～60分（正常）[5]。

1.2.5 电生理资料收集所收集患者均在发病2周左右行电生理检查，分为两型，脱髓鞘型：脱髓鞘特征（远端复合肌动作电位幅度＞10%正常值低限LLN），远端运动潜伏期延长，运动神经传导速度下降，F波潜伏期、传导阻滞、时间弥散度增加。轴索型：无脱髓鞘特征（或如果远端复合肌动作电位幅度＜10%LLN，仅1条神经出现脱髓鞘表现），至少2条神经远端复合肌动作电位幅度＜80%LLN，可能出现一过性运动神经传导阻滞[6]。

1.2.6 脑脊液资料收集所有患者均在发病后1～3周行腰穿检查，且检查前未用免疫治疗。检查指标包括：脑脊液蛋白、IgG、IgG指数、24 h鞘内合成率、病毒抗体；血清IgG；血清及脑脊液寡克隆带电泳。排除标准：细胞计数大于50个/μL。

1.3 统计学方法

采用SPSS 18.0进行统计分析，计数资料以率表示，采用χ2检验，计量资料用均数±标准差（x依s）表示，组间比较采用t检验，相关因素选用Logistic回归模型，以P＜0.05为差异有统计学意义。。

2 结果

2.1 临床及电生理特征比较

113例GBS患者男72例（63.3%），女41例（36.3%），发病年龄12～79岁，平均（48.41±15.4）岁。61例行肌电图检查，脱髓鞘型39例（63.9%），轴索型22例（36.1%）。两组间年龄≥50岁、腹泻、胸闷差异有统计学意义（P＜0.05），余指标组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 脑脊液指标比较

脑脊液蛋白平均（0.95±0.74）g/L，脑脊液IgG为（144±71）mg/L，QALB为（16.70±8.47），IgG指数为（0.60±0.19），24 h鞘内合成率为（14.00±7.98）mg/dL，共70例患者进行了寡克隆带电泳检测，仅重型中1例患者为阳性，23例行脑脊液病毒抗体检查，共4例患者脑脊液中出现阳性病毒抗体，轻型2例分别为风疹病毒IgG、单纯疱疹病毒-1 IgG、巨细胞病毒IgG阳性；单纯疱疹病毒抗体IgG阳性。重型3例分别为风疹病毒IgG弱阳性，单纯疱疹病毒抗体-1 IgG阳性，巨细胞病毒-1 IgG阳性；EB病毒IgG抗体、单纯疱疹病毒IgG阳性；单纯疱疹病毒-1 IgG阳性。两组间IgG增高差异有统计学意义（P＜0.05），余指标组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.3 重型GBS的多因素分析

将单因素分析中有意义的年龄≥50岁、腹泻、脑脊液IgG，外加既往文献中有提及的蛋白增高及轴索损伤[7]带入Logistic回归分析，由于胸闷患者在轻型GBS中例数为0，故不带入回归方程中。最终筛选出3个相关因素：年龄≥50岁，脑脊液IgG增高，轴索型。模型预测的准确率达90.4%。见表3。

3 讨论

GBS以快速进展的、对称性四肢无力伴反射减退或消失为特征，然而，GBS的起病、颅神经功能缺损的分布和程度、感觉症状、肌无力、共济失调、疼痛、自主神经功能障碍和病程高度特异。轻型GBS在GBS群体中所占比重较少，本研究中轻型GBS占总病例数21.2%，既往文献中研究轻型GBS比重为5%～28%不等[8]，鉴于临床症状轻微，考虑部分患者未就诊，所以，仍有低估这一群体的可能。

本文中多因素分析的结果提示：年龄≥50岁，脑脊液IgG增高，肌电图为轴索型损害更易发展为重型GBS。年龄≥50岁在重型组占69.7%，在轻型组占12.5%，高龄发展为重型GBS是轻型的14.702倍，年龄高峰在50～60岁之间，Chio等[9]研究显示GBS的发生率随年龄增加而增加，既往研究也曾得出过年龄段的双峰模型[10]，高龄与病情严重程度相关，考虑为随着年龄增长，老年人抵抗力下降，易受外界感染的影响。

本文中轻重型GBS患者性别构成比相仿，男性在轻型患者中为66.7%，在重型患者中为62.9%，单因素分析中未发现重型GBS与性别的相关性。彭茂等[11]在既往研究中得出，男性在轻型中占84.4%，在重型中占59.3%，多因素分析中得出男性患者比起女性患者病情更容易滞留在轻型。Van Koningsveld等[8]在以476例荷兰人为中心的大型研究中得出：男性在轻型中占57%，在重型中占17.5%，多因素中表明，男性GBS患者更易成为轻型GBS患者。目前尚未有研究表明男性是发展为重型GBS患者的相关因素。本文中未得到性别与GBS严重程度的相关性，可能与本文例数较少有关。至于，性别是否与GBS病情严重程度相关，未来还需从基因层面得到验证。

GBS是感染后的免疫性疾病，2/3的患者发病前出现呼吸道或消化道感染症状，大约一半的患者前驱感染可被识别[12]，李元等[7]在63例的GBS研究中得出腹泻、自主神经功能障碍等可作为重型GBS的预测因子，同样，Van Koningsveld等[8]在一项476例GBS人群中得出：腹泻更易发展为重型GBS，本文没有得出腹泻或上呼吸道感染与重型GBS的关系，可能与病例数较少有关，或者与研究人群的特殊感染类型有关。

既往有研究表明：当患者出现构音障碍、吞咽困难、饮水呛咳、咽反射迟钝或消失时，发展成为重型GBS的概率增加。分析其原因可能为患者出现延髓障碍，会引起食物误吸，容易引起肺部感染，痰液进一步不易咳出，最终导致呼吸衰竭。李元等[7]在相关研究中得出：如患者有延髓功能障碍，患者发展为重型GBS的概率增加16.5倍。

自主神经障碍主要发生在GBS的急性期，也会发生在恢复期，会出现严重的症状，甚至引起死亡。既往研究指出：自主神经功能紊乱、高龄、肺部相关并发症与长期机械通气相关。自主神经功能的紊乱反映了交感及副交感神经支配的功能障碍，但准确的免疫机制仍有待进一步阐明。脑脊液中的蛋白细胞分离是GBS的特征之一，然而，这对于GBS的诊断不是必须的，只有64%GBS患者出现了这一特征[13]，本文中两组病例均有较大比例出现蛋白升高，轻型组为62.5%，重型组为79.3%，未得出蛋白升高与病情严重程度有关联的结论。对于GBS脑脊液蛋白升高的机制仍未十分明确，GBS早期蛋白升高可能与钠通道阻滞因子相关。另外，神经根水肿及神经周围间隙阻塞都可能导致脑脊液中蛋白升高。既往有Logistic研究表明：患者如出现脑脊液蛋白升高，则其发展成为重型的概率会增加3.215倍，考虑为免疫反应导致的严重的神经根损害，进一步引起神经根水肿、神经周围间隙狭窄等一系列后续反应。参与的炎性反应细胞因子如肿瘤坏死因子-2，可进一步引起周围神经髓鞘的损害[7]。

GBS目前认为是细胞及体液介导的免疫反应，其发病机制仍未阐明。脑脊液中的免疫球蛋白的变化反映了中枢神经系统体液免疫的情况，本文中得出脑脊液IgG增高的患者更容易发展为重型GBS，可能与其免疫反应的程度有关。正常脑脊液中免疫球蛋白含量很少，脑脊液中免疫球蛋白升高可见于两种情况，血脑屏障引起的免疫球蛋白渗透性增加，或中枢神经系统内源性免疫球蛋白合成增加。QALB为脑脊液清蛋白与血清清蛋白的比值，鉴于清蛋白既不在中枢神经系统内合成，QALB是反映血脑屏障通透性最好的指标[14]。寡克隆带电泳是免疫球蛋白鞘内合成的重要定性指标，指脑脊液电泳时在γ球蛋白区形成数条狭窄的不连续条带，对判定免疫球蛋白鞘内合成具有重要价值。IgG指数及24 h鞘内合成率是反映IgG鞘内合成的定量指标。但由于我们未得到QALB、IgG指数及寡克隆带电泳与病情严重度的相关性，所以，难以推断两组脑脊液IgG增高不同程度的原因，是由于血脑屏障破坏程度不同，还是脑内异常免疫球蛋白的自身合成程度不同。

电生理检查中，轻型组占11.1%，重型组占40.4%，多因素分析结果：出现轴索损害为主的GBS患者易发展为重型。既往有研究表明出现轴索损伤发展至重型是无轴索损伤的9.574倍[7]。GBS最常见不良结局的预测因子是低的复合肌动作电位，这同样意味着突出的轴索损害。然而，也有一些实验证明，轴索型GBS并不是不良结局的预测因子，例如，有电生理研究表明，有脱髓鞘损害的GBS患者比没有这种损害类型的患者需要机械通气的比率更高[15]，AMAN的患者的恢复既可以很慢且不完全，也可以恢复的很快。目前的研究是不一致的，未来，还需进行大样本实验，探究两者的关系并阐明其中的机制。

GBS患者死亡率较低，很难获得尸体解剖的研究，早期研究表明其外周神经出现伴有炎性反应的水肿，Asbury的经典实验强调了血管周围淋巴细胞的重要作用，与变态反应性神经炎动物模型中的结果相似，它们提出了与淋巴细胞相关的周围神经脱髓鞘的免疫学假设。这一学说引发了关于GBS病因的思考。GBS神经活检的电镜发现：巨噬细胞与脱髓鞘相关，它可以侵入施万细胞基膜中[16]。既往有研究表明重型GBS与CD4/CD8的增高有关，CD4细胞促进B淋巴细胞克隆增值为浆细胞，并产生抗髓鞘抗体，CD8能抑制自身杀伤细胞的浸润，调节CD4细胞产生免疫因子来抑制B细胞，当CD8细胞增加时，它对B细胞的抑制增强，抗体产生减少，免疫反应减轻，从而使患者更容易滞留在轻型[7]。

本文中实验结果虽与既往部分研究结果相一致，且预测准确率较高，但由于个别项目缺失，导致多因素分析时样本量仍偏小，标准误偏大，仍存在忽视其他预测因子的可能。由于回顾性分析的局限，只有23例患者可获得脑脊液病毒的资料，无法将其带入多因素分析，探究病因学方面预测因子。既往有研究表明，两组患者临床严重程度除发病当日就表现出明显不同外，达峰时间及后续病情缓解时间没有明显差异[17]，这表明前驱感染及抗神经节苷酯抗体的不同影响了最初的免疫反应，从而导致了疾病严重程度的不同。而且，不同地区个体和人群有着基因多样性的差异，基因易感性也不同，从而导致了疾病严重程度的不同。未来，仍需进行大量人群的遗传学研究来探讨这些关系。

[1]Fokke C，van den Berg B，Drenthen J，et al.Diagnosis of Guillain-Barre syndrome and validation of Brighton criteria[J].Brain：a journal of neurology，2014，137（Pt 1）：33-43.

[2]VandenBergB，WalgaardC，DrenthenJ，etal.Guillain-Barre syndrome：pathogenesis，diagnosis，treatment and prognosis[J].Nature Reviews Neurology，2014，10（8）：469-482.

[3]Van der Meche FG，Van Doorn PA，Meulstee J，et al.Diagnostic and classification criteria for the Guillain-Barre syndrome[J].European neurology，2001，45（3）：133-139.

[4]Hughes RA，Newsom-Davis JM，Perkin GD，et al.Controlled trial prednisolone in acute polyneuropathy[J]. Lancet，1978，2（8093）：750-753.

[5]Kleyweg RP，van der Meche FG，Schmitz PI.Interobserver agreement in the assessment of muscle strength and functional abilities in Guillain-Barre syndrome[J].Muscle& Nerve，1991，14（11）：1103-1109.

[6]Kuwabara S，Yuki N.Axonal Guillain-Barre syndrome：concepts and controversies[J].The Lancet Neurology，2013，12（12）：1180-1188.

[7]李元，王爱民，唐红宇，等.吉兰-巴雷综合征急性期病情严重程度及预测因素分析[J].中国神经免疫学和神经病学杂志，2014，21（4）：265-268.

[8]Van Koningsveld R，Van Doorn PA，Schmitz PI，et al.Mild forms of Guillain-Barre syndrome in an epidemiologic survey in The Netherlands[J].Neurology，2000，54（3）：620-625.

[9]Chio A，Cocito D，Leone M，et al.Guillain-Barre syndrome：a prospective，population-based incidence and outcome survey[J].Neurology，2003，60（7）：1146-1150.

[10]Lyu RK，Tang LM，Cheng SY，et al.Guillain-Barre syndrome in Taiwan：a clinical study of 167 patients[J].Journal of neurology，neurosurgery，and psychiatry，1997，63（4）：494-500.

[11]彭茂，贾建平.吉兰-巴雷综合征严重程度早期预测因素[J].中华神经科杂志，2004，37（2）：60-63.

[12]Dimachkie MM，Barohn RJ.Guillain-barre syndrome[J]. Current treatment options in neurology，2013，15（3）：338-349.

[13]Van Doorn PA.Diagnosis，treatment and prognosis of Guillain-Barre syndrome（GBS）[J].Presse Medicale，2013，42（6 Pt 2）：193-201.

[14]张颖.IgG及IgG指数在中枢神经系统疾病中的诊断价值[J].检验医学与临床，2008，5（20）：1221-1222.

[15]Durand MC，Porcher R，Orlikowski D，et al.Clinical and electrophysiological predictors of respiratory failure in Guillain-Barre syndrome：a prospective study[J].The Lancet Neurology，2006，5（12）：1021-1028.

[16]Winer JB.An update in Guillain-Barre syndrome[J]. Autoimmune diseases，2014，2014：793024.

[17]Van Koningsveld R，Schmitz PI，Ang CW，et al.Infections and course of disease in mild forms of Guillain-Barre syndrome[J].Neurology，2002，58（4）：610-614.

Analysis on relevant factors of severity of Guillain-Barre syndrome dur-ing acute phase

GAO RuiHAN LuGUAN Yangtai▲
Department of Neurology,Changhai Hospital,the Second Military Medical University,Shanghai200433,China

ObjectiveTo analyze the clinical,electrophysiological and cerebrospinal characteristics of Guillain-Barre syndrome(GBS)during acute phase,and to explore the relevant factors of severity of progressive disease.Methods113 patients with GBS admitted to Changhai Hospital from October 2000 to October 2014 were analyzed retrospectively. Hughes scale of fastigium was used to divide the illness level.Logistic regression model was used to analyze the correlation of severty of illness with clinical,electrophysiological and cerebrospinal indexes.ResultsAmong the patients with GBS during acute phase,those whose age≥50 years old(P=0.034,OR=14.702,95%CI:1.228-175.982),increase of immunoglobulin G in cerebrospinal fluid(P=0.028,OR=26.652,95%CI:1.438-493.791),peripheral nerve neuraxon impairment(P=0.037,OR=48.529,95%CI:1.273-1850.656)were more likely to develop as severe GBS.ConclusionThe state of patients with age≥50 years old,increase of immunoglobulin G in cerebrospinal fluid,peripheral nerve neuraxon impairment is more severe.Clinical doctors should realize individualized treatment in advance aiming at such patients.

Guillain-Barre syndrome;Severty of illness;Relevant factors

R744.5

A

1673-7210（2015）04（b）-0093-05

2015-01-06本文编辑：张瑜杰）

▲通讯作者