不同保守治疗方法对未破裂型异位妊娠患者的疗效及不良反应

宗秀芬 郭艳蒲.河北省易县医院妇产科，河北易县 07400；.河北省保定市第一中心医院妇产科，河北保定 07000

不同保守治疗方法对未破裂型异位妊娠患者的疗效及不良反应

宗秀芬1郭艳蒲2
1.河北省易县医院妇产科，河北易县 074200；2.河北省保定市第一中心医院妇产科，河北保定 071000

目的观察口服米非司酮、静脉滴注甲氨蝶呤以及联合应用于临床治疗未破裂型异位妊娠患者的疗效，对比其不良反应发生情况，为异位妊娠患者寻找最佳治疗措施。 方法选取2012年2月～2013年4月河北省易县医院收治的92例未破裂异位妊娠患者为研究对象，采用随机数字表法将患者分为甲、乙、丙三组。其中甲组31例给予口服米非司酮，每次50 mg，2次/d，连续5 d；乙组31例，将甲氨蝶呤20 mg加入5%葡萄糖液500 mL中静脉滴注，隔日1次，共3次，并于静脉滴注甲氨蝶呤第2天给予四氢叶酸6 mg肌内注射，隔日1次，共3次；丙组30例，在乙组用药的基础上同时给予口服米非司酮50 mg，1次/d，连续5 d。治疗2周后观察各组患者的疗效及不良反应发生情况。结果甲、乙、丙三组的总体治愈率分别为67.7%、80.6%、93.3%，三组比较差异有统计学意义 （χ2=6.35，P＜0.05），其中丙组的治愈率明显高于甲组（P＜0.05）。甲、乙、丙三组患者血绒毛膜促性腺激素降至正常水平的平均时间总体不同[（24.1±7.1）、（20.2±5.0）、（15.6±3.3）d]（F=6.35，P＜0.05），呈现出逐渐减少的趋势。患者的药物不良反应主要发生在胃肠道，三组总体不良反应发生率分别为9.6%、35.4%、36.7%，三组比较差异有统计学意义（χ2=7.24，P＜0.05），其中甲组不良反应率明显低于乙组及丙组 （P＜0.05）。 结论对于有保留生育功能要求并且有适应证的患者，联合应用米非司酮和甲氨蝶呤尽管有一定的药物不良反应，但治疗效果较好，值得在临床上推广应用。

未破裂型；异位妊娠；保守治疗

异位妊娠是指受精卵种植在子宫腔以外部位的妊娠，严重影响广大育龄妇女的身体健康甚至危及生命，在临床中并不罕见，有逐年增高趋势[1]。异位妊娠的确切发生率较难估计，国内外文献报道差异较大，其原因可能是有些患者特别是未破裂的异位妊娠病例，症状不典型或无特殊主诉，难以确诊，后来胚胎死亡自然吸收。另一方面各家报道所用标准不一，有的用异位妊娠与正常妊娠之比，也有用异位妊娠与活产数之比，更有用异位妊娠与同期妇科住院人数之比。在发生率上升的同时，异位妊娠的病死率却明显下降，主要与医疗单位急救措施的不断进步，诊断技术进步及治疗水平提高有关，尤其是血绒毛膜促性腺激素高敏度的免疫测定，超声技术的普遍应用，能够早期发现未破裂的异位妊娠，为保守治疗异位妊娠提供了宝贵的时间。异位妊娠主要发生于生育年龄妇女，30～40岁多见，可能与患者感染妇科疾病、性病、多次生产或流产等有关。在发生破裂、流产、出血前，其临床表现并不明显。治疗未破裂型异位妊娠的方法较多，且报道不一，其中甲氨蝶呤联合米非司酮是目前临床疗效较为肯定的方法[1]。本研究收集了92例未破裂异位妊娠患者，重点讨论不同西药保守治疗的效果和不良反应发生情况，现将结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取河北省易县医院2012年2月～2013年4月收治的92例未破裂异位妊娠患者，年龄19～42岁，平均（28.5±8.2）岁；停经时间33～75 d，平均（48.1±10.5）d；包块直径1～3 cm，平均（2.2±0.4）cm。将所有患者按照随机数字表法分为三组，甲组31例，乙组31例，丙组30例。三组患者的年龄、停经时间、包块直径等一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准

为降低药物保守治疗失败率，选择病例严格按照下列条件：①未破裂的异位妊娠，经妇科检查、B超检查、病史、症状等确诊，并经病理检查证实；②异位妊娠包块最大直径＜3 cm；③血绒毛膜促性腺激素＜3000 mU/mL；④无活动性出血、腹腔内出血小于100mL，生命体征平稳，尿常规及肝、肾功能正常；⑤无药物治疗禁忌证；⑥患者有生育要求，同意保守治疗并签署知情同意书[2-3]。

1.3 治疗方法

入院后要求患者住院卧床休息，治疗前进行常规妇科检查、超声、血尿便常规、血人绒毛膜促性腺激素（β-HCG）以及肝肾功能检查，观察并记录患者有无腹痛、阴道出血等表现。甲组：口服米非司酮（湖北葛店人福药业有限责任公司，生产批号：13033551），50 mg/次，每日2次，连续口服5 d；乙组：甲氨蝶呤（江苏恒瑞制药有限公司，生产批号：14012415）20 mg加入5%葡萄糖液500 mL静脉滴注，隔日静脉滴注1次，共3次，于静滴甲氨蝶呤第2天予四氢叶酸6 mg肌内注射，隔日1次，共3次；丙组：米非司酮联合甲氨蝶呤治疗，同时口服米非司酮50 mg/次，每天1次，连续口服5 d。为防止院内感染，应用3 d抗生素。

1.4 观察指标

治疗2周后再次检查β-HCG（每3天1次）、超声（每周1次）、血尿便常规以及肝肾功能，同时记录不良反应情况，包括胃肠道反应、肝功能、骨髓抑制、脱发，出现不良反应进行对症处理。

1.5 疗效评价标准

治愈：①腹痛、阴道出血等症状消失；②血β-HCG降至正常水平；③附件区包块直径缩小至＜0.5 cm；④妊娠囊明显缩小＞50%或消失[4]。失败：①血β-HCG无下降或升高；②附件区包块直径未缩小或增大；③出现破裂或腹腔出血转而手术治疗。

1.6 统计学方法

采用SPSS 17.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（x±s）表示，三组间比较采用方差分析，组间两两比较采用SNK-q检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同保守治疗方法的治疗效果比较

三组患者的治愈率比较，差异有统计学意义（χ2= 6.35，P＜0.05），丙组的治愈率明显高于甲组 （P＜0.05）。经方差分析发现三组患者血β-HCG降至正常水平的时间不同，总体呈现出逐渐减少的趋势 （F= 6.35，P＜0.05）。三组患者包块直径缩小＞0.5 cm的比例不同（χ2=8.89，P＜0.05），甲组显著低于丙组（P＜0.05）。见表1。

2.2 不同保守治疗方法的不良反应发生情况

三组不良反应主要为胃肠道不适，三组不良反应发生率比较差异有统计学意义（χ2=7.24，P＜0.05），甲组不良反应发生率明显低于乙组及丙组 （P＜0.05），乙组和丙组的不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

3 讨论

异位妊娠是指孕卵子宫腔外着床发育，又称宫外孕，严格地讲，异位妊娠和宫外孕是有一定区别的，异位妊娠含义较广，包括宫外孕，如宫角妊娠，残角子宫妊娠为异位妊娠，仍属子宫的一部分。异位妊娠一般发生于生育年龄妇女，其中以输卵管妊娠多见。输卵管妊娠是受精卵在输卵管腔内着床并发育，占90%以上，受精卵可以种植在输卵管的任何部位，按其种植部位不同分为：壶腹部妊娠、峡部妊娠、伞部及间质部妊娠。正常情况下，卵子在输卵管壶腹部受精，受精后的受精卵在输卵管内缓慢向宫腔方向移动，经3～4 d进入宫腔，任何影响受精卵运行，干扰受精卵发育，阻碍受精卵及时进入宫内的因素及促进输卵管黏膜具有接受受精卵种植的因素，均可导致输卵管妊娠，如输卵管炎症、输卵管手术史、输卵管绝育术、宫内节育器输卵管解剖异常。异位妊娠的主要临床表现为腹痛，输卵管妊娠尚未发生破裂时或流产前，多为下腹一侧隐痛，当流产或破裂时，当孕囊发育到一定阶段会导致输卵管破裂、出血，剧烈腹痛甚至休克[5-6]，因此，早期发现异位妊娠并终止其发育，是必须采取的医疗应对措施。典型病例表现为有停经史、少量不规则阴道出血伴急性腹痛、内出血以致失血性休克。但有些患者症状不典型，需借助辅助检查来明确诊断，主要有绒毛膜促性腺激素的测定：动态监测血绒毛膜促性腺激素的值，正常妊娠时约2 d增加1倍，异位妊娠时血绒毛膜促性腺激素值4～6 d增加1倍，较正常妊娠上升慢，还有超声诊断：随着超声技术的广泛临床应用，超声依据为宫腔空虚，宫外有混合性肿块，有时见异位妊娠环，盆腔积液。阴道后穹隆穿刺是诊断异位妊娠常用的一种可靠方法，主要运用于腹痛且疑有内出血时及抽出不凝血为阳性，以往的治疗以手术治疗为主，需要开腹探查，或者切除输卵管，但是这会影响妇女的生育功能[7-8]。近年来，随着医疗技术的进步与发展，大多数异位妊娠在破裂前均可以得到明确的诊断[7]。为了保留患者的生育功能，西药、中药等保守治疗逐渐成熟，为降低药物保守治疗失败率，选择病例必须符合下列条件：①血流动力学指标稳定，无明显活动性出血；②阴道B超确定未破裂的宫外孕，输卵管最大直径小于3 cm；③B超显示宫内无孕囊，且人绒毛膜促性腺激素水平高于2000 mU/mL，血浆孕酮水平低于5.0 ng/mL，诊断性刮宫后人绒毛膜促性腺激素水平持续上升。严格掌握本适应证可排除宫内孕，诊断准确率达100%[9]。本研究重点比较具有一定认可度的西药保守治疗效果，从而为今后异位妊娠保守治疗提供参考。

米非司酮为受体水平的抗孕激素，有诱导月经、抗着床、抗早孕和促进宫颈成熟的作用，它对孕激素受体有高度的亲和力，与孕酮竞争受体而达到拮抗孕酮的作用，与糖皮质激素亦有一定结合力，但弱于抗孕酮作用，因此其药理作用是能与孕酮受体及糖皮质激素受体结合，拮抗孕激素的活性，达到宫内引产的目的[10]。但是输卵管内的孕激素受体水平远不及子宫内，因此要想应用米非司酮治疗异位妊娠，所需的浓度就要相应增加，本研究中采用的治疗方案即为50 mg/次×2次/d×5 d，具有一定的疗效，达到67.7%的治愈率。米非司酮不良反应主要为轻度恶心、呕吐、胃痛、乏力、眩晕、下腹痛、肛门坠胀感和子宫出血，个别患者可出现皮疹。米非司酮在耐受性研究中给予健康非妊娠妇女和男性对象单次口服1800 mg，未见严重不良反应报道，口服吸收迅速，半合成及合成米非司酮血药浓度达峰值时间分别为1.5、0.8 h，血药峰值分别为0.8 mg/L和2.34 mg/L，但有明显个体差异，体内消除缓慢，消除半衰期为20～34 h[11]。甲氨蝶呤周期特异性药物，主要作用于S期细胞，为叶酸类似物，竞争性的抑制二氢叶酸还原酶，干扰二氢叶酸还原为具有生物活性的四氢叶酸生物合成，减少四氢叶酸池，干扰DNA（阻碍DNA前体物胸腺嘧啶核苷酸合成），RNA（阻碍RNA前体物次黄嘌呤核苷酸合成）及蛋白质（四氢叶酸为其合成过程中的辅助因子）的合成。故甲氨蝶呤既干扰嘌呤碱基又干扰嘧啶碱基生物合成[12]。其中致死细胞关键在于抑制DNA合成，而抑制RNA与蛋白质合成，延缓了细胞进入S期，故甲氨蝶呤又为自限性S期特异药，甲氨蝶呤治疗异位妊娠的效果得到认可，主要机制是使二氢叶酸不能还原成具有生理活性的四氢叶酸，而后者是合成嘌呤核苷酸和嘧啶脱氧核苷酸的重要辅酶，促使胚胎停止发育，终止妊娠。通过不同方式给药甲氨蝶呤，其疗效也有差异，甲氨蝶呤口服吸收与剂量相关，存在饱和现象，如口服0.1 mg/kg，吸收迅速、大剂量则吸收不完全，肠道细菌的羧肽酶分解甲氨蝶呤所形成的代谢产物，水溶性差，抑制二氢叶酸的还原酶作用仅为甲氨蝶呤的1/200，静脉滴注25～100 mg/m2，血浆稳定浓度为1～10 μmol/L，高剂量血浆浓度可达0.1～1.0 mmol/L，故血浆浓度与剂量相关，甲氨蝶呤主要以原形经肾排出，少量经粪便排出[10]。本研究中选择了静滴的给药方式，其他如肌内注射的方式没有进行对比，今后条件具备时可以深入研究。米非司酮与甲氨蝶呤的联合用药有不同说法[13]，因此本研究需要着重观察联合用药能否提高疗效，降低不良反应的发生率。

本研究结果显示，不同保守方法的总体疗效不同，丙组治愈率最高，为93.3%，明显高于甲组（67.7%），但是与乙组间无统计学差异。血β-HCG降至正常水平时间是疗效观察的指标之一，统计学检验发现三组的总体恢复时间不同（P＜0.05），总体呈现出逐渐减少的趋势，这与张承敏[14]的研究结果相近。包块直径缩小＜0.5 cm视为一项治愈指标，经过χ2检验分析，依然是丙组的疗效最佳，且与甲组比较，差异有统计学意义（P＜0.05），可以看出，联合用药切实提高了疗效，对于缩短治疗时间具有一定的临床意义。

三种不同保守治疗方法的不良反应不同，主要以胃肠道的反应为主。甲组的不良反应率最低，不足10%，而另外两组方法的不良反应较高，且差异无统计学意义。结合疗效可以看出，联合用药的方式在明显提高疗效下，不良反应也有所增加，因此，在考虑主要提高疗效的前提下，应用联合用药是较好的选择[15-18]。尽管有一定的不良反应，但主要集中在胃肠道，通过对症治疗，可以达到较为满意的临床效果。至于输卵管妊娠治疗后的生育问题，未破裂异位妊娠流产较破裂异位妊娠的预后更理想，破裂的异位妊娠较未破裂或流产型者术后不孕机会大，一般认为，异位妊娠治疗后受孕率决定于对侧输卵管状态，而不是决定于患侧输卵管接受治疗的方式。还需要指出的是，异位妊娠保守治疗需要一定的适应证，对于不适用保守治疗的，及时发现并手术治疗也是必要的。

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Curative effect and adverse reaction of different conservative treatments for unruptured ectopic pregnancy

ZONG Xiufen1GUO Yanpu2
1.Department of Obstetrics and Gynecology,Yixian Hospital,Hebei Provience,Yixian 074200,China;2.Department of Obstetrics and Gynecology,the First Central Hospital of Baoding City,Hebei Province,Baoding 071000,China

ObjectiveTo explore curative effect of oral Mifepristone,intravenous perfusion of Methotrexate and combination treatments for unruptured ectopic pregnancy,comparing their adverse reactions and look for the best treatment Methods 92 cases were selected from February 2012 to April 2013 in Yixian Hospital and divided into three groups that given different treatments.Group A:oral Mifepristone 50 mg,2 times per day for 5 days;group B:intravenous perfusion of Methotrexate 20 mg were added into 500 mL 5%glucose through an intravenous drip,qod,3 times and intramuscular injection of tetrahydrofolic acid 6 mg at the second day after intravenous drip of Methotrexate,qod,3 times; group C:based on the group B,oral Mifepristone 50 mg,qod,5 days.Results The overall cure rate of group A,B,C were 67.7%,80.6%,93.3%respectively,the difference was statistically significant(χ2=6.35,P＜0.05),the cure rate in group C was significantly higher than that of the group A,the difference was statistically significant(P＜0.05).The overall average time of blood levels of human chorionic gonadotropin drops to normal of patients in three groups were different[(24.1±7.1),(20.2±5.0),(15.6±3.3)d](F=6.35,P＜0.05),showed a decreasing trend.Adverse reaction of drug was mainly happened in the gastrointestinal tract,the overall rate of adverse reactions in group A,B,C were 9.6%, 35.4%,36.7%respectively,the difference was statistically significant(χ2=7.24,P＜0.05),which the rate of adverse reactions in the group A was significantly lower than those of the group B and group C (P＜0.05).Conclusion For the patients who has the reproductive function requirement and indications,the joint application of Mifepristone and Methotrexate can obviously improve the curative effect,although there are certain adverse reactions,it is worthy of popularization and application.

Unruptured;Ectopic pregnancy;Conservative treatment

R714.22

A

1673-7210（2015）03（c）-0102-04

2014-12-16本文编辑：任 念）

宗秀芬，女，河北省易县人，副主任医师，主要从事妇产科临床工作。