PI3K-AKT-mTOR信号通路在分化型甲状腺癌演变过程中的研究现状

PI3K-AKT-mTOR信号通路在分化型甲状腺癌演变过程中的研究现状

刘杨,刘晓莉,孙辉*

(吉林大学中日联谊医院 甲状腺外科,吉林省转化医学重点实验室,吉林 长春130033)

甲状腺癌的发病率在世界范围内呈上升趋势,近十年来发病人数急剧增加[1]。甲状腺腺瘤起源于甲状腺滤泡细胞,具有过度增殖的属性[2],其中来自甲状腺滤泡细胞甲状腺癌占大多数,其中以甲状腺乳头状癌(PTC)最为常见,占所有甲状腺癌的80%。而目前临床上甲状腺癌的治疗方法大致分为手术治疗、TSH抑制治疗、放射性碘治疗、分子靶向治疗4种。本文主要讨论PI3K-AKT-mTOR信号通路中的甲状腺分子靶向位点,在甲状腺癌发生发展以及治疗中起到的作用。

1PI3K-AKT-mTOR信号通路的结构

PI3K是一种胞内磷脂酰肌醇激酶,是磷酸化磷脂酰基醇醇环的第三位羟基。其具有丝氨酸、苏氨酸激酶的活性,在细胞的有丝分裂、存活、分化、细胞骨架的构型[3]和重塑、血管生成、葡萄糖转运调控以及囊泡的运输中起着重要的作用[4,5]。首先细胞收到酪氨酸激酶和 G 蛋白偶联受体的信号,激活PI3K 的 p85 调节亚基并将其募集异位至细胞膜,而p110 亚基与 p85 亚基结合可使PI(3,4,5)P3 和蛋白激酶 B(PKB,Akt)的 N 端 PH 结构域结合,同时募集3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶 1(PDK1),并在其的辅助下,磷酸化甚至完全激活 Akt 蛋白上的苏氨酸残基(Thr308)和丝氨酸残基(Ser473)。 Akt激活后可直接或间接激活雷帕霉素靶体蛋白(mTOR)：使其磷酸化,或者通过失活结节性硬化复合物 2(TSC2)来维持 Rheb 的 GTP 结合态,增强 mTOR 的激活[6]。

2PI3K-AKT-mTOR信号通路在甲状腺癌中的靶向治疗

2.1　PI3K抑制剂

PI3K 分为3 个亚型[7]。第一个亚型主要涉及免疫功能及炎症发生、细胞增殖和胰岛素信号通路[7,8]。第二个亚型是单体的催化亚型,主要用于调节细胞膜的运输。而第三亚型由Vps34 构成,其与细胞自噬联系紧密[9,10]。

PI3K抑制剂按照其作用的特异性可分为靶向p110的非特异性抑制剂、p110亚基特异性抑制剂、以及其他类型抑制剂3种[11]。其中第一种以沃曼青霉素和LY294002为代表。沃曼青霉素是非ATP竞争型的不可逆的PI3K抑制剂,体内实验中LY294002 显著控制了肿瘤诱发的血管生成和

肿瘤生长[12]。而LY294002与沃曼青霉素相比较具有更好的化学稳定性,但是此两种药物均具有较强的肝毒性[13]以及皮肤毒性[14]。由于p110亚基分为4种亚型,目前应用于肿瘤治疗的主要为PI3Kα和PI3Kδ抑制剂。其在保留期治疗效果的同时能够减少不良反应从而增加机体的耐受力。而其他类型的抑制剂目前研究十分广泛的均为喹噁啉[15]的衍生物。这些药物中,目前证实了沃曼青霉素和LY294002具有抑制甲状腺癌细胞生长的作用。

2.2　AKT抑制剂

AKT是PI3K 下游的一个关键蛋白,约由480 个氨基酸残基组成的一种进化上高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶[16]。AKT抑制剂分为磷脂酰肌醇类似物、ATP竞争性抑制剂和变构抑制剂三种。研究最深入、最具有代表性的AKT抑制剂应为派立福辛。体内与体外的实验均证实该药物能很好地抑制甲状腺肿瘤的生长[17]。该药也具有一定的遗传依赖性,例如甲状腺癌细胞具有某些PI3K-AKT相关的遗传变异对该药物敏感[18]。

2.3　mTOR抑制剂

在肿瘤细胞中,PI3K通路活性明显增强,而mTOR在此通路中起到较为主导的作用,所以mTOR抑制在肿瘤分子靶向治疗中也起到重要的作用。目前,主要有3 种小分子抑制剂存在。①雷帕霉素及其类似物,其优点是可以特异性地抑制mTORC1,但同时也会产生一些副作用。 ②同时有效地抑制mTORC1和mTORC2的新兴ATP 竞争抑制剂。③PI3K 和mTORC1/2 的双重抑制剂,认为它能够实现对受抑制的mTORC1反馈效应的阻碍[19,20]。最早发现也是目前应用最广泛的此类抑制剂为雷帕霉素,还有许多进入临床试验阶段的雷帕霉素的衍生物,比如西罗莫司、依维莫司等。目前mTOR抑制剂在肿瘤的治疗作用上表现优秀,能够很好的抑制肿瘤细胞的生长活性而且在结合和放化疗之后,效果十分的显著。目前的研究表明在原癌基因 Neu/ErbB2 导致的乳腺癌[21]；前列腺癌[22]；on Hippel-Lin-dau阴性的肾癌模型[23]；神经纤维瘤病基因突变导致的恶性周围神经鞘膜肿瘤[24];以及 PTEN 缺失导致的肿瘤模型中,都取得了良好的效果[25]。但是目前的研究同时表明：mTOR抑制剂会产生药物抵抗,其机制大致为,当抑制剂抑制mTORC1的活性时会激活负反馈环[26],从而使PKB磷酸化,之后重新激活了PI3K信号通路。而目前这些临床试验表明PI3K-mTOR 信号通路并不单纯是一条从上而下的级联反应通路,同时也存在负反馈环路,及与其它信号通路的交互作用[27]。所以为了避免产生此种药物抵抗,在临床上,我们建议,应该尽量避免单独使用此种抑制剂。

3总结

PI3K信号通路与肿瘤的发生相关性。同时,也有许多研究证实了PI3K-AKT-mTOR信号通路与甲状腺肿瘤的恶变以及转移均起到重要的作用。同时此信号通路的阐明也对癌症的治疗提供了新的出路但难度很大。针对此信号通路,国内外也开展了广泛的药物试验,自从发现雷帕霉素对mTORC1具有抑制效应,对于PI3K-AKT-mTOR 信号通路的新型抑制剂就不断地被研发出来。研究者们期待不论是以此条通路上的任一靶点的抑制剂,在试验模型上可取得意义重大的发现[28]。然而,目前研制出的每一种抑制剂都会产生不同程度的副作用和耐药性[29]。目前临床试验发现的这些PI3K信号通路抑制剂在治疗中均会产生单药抵抗,甚至可以通过负反馈重新激活PI3K通路,所以在临床上应避免使用单药治疗。不仅如此,长期应用PI3K抑制剂对人体血糖的调节[30，31],造血细胞的发育等都有很大的影响。所以,虽然PI3K抑制剂在靶向治疗癌症的研究中取得了令人欣慰的好成果,但是目前临床上仍存在各种问题亟需进一步的探索。

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收稿日期：(2014-06-04)

文章编号：1007-4287(2015)04-0694-03

通讯作者*

基金项目：吉林省科技厅国际科技合作项目(20140414063GH)