糖尿病脉络膜病变的临床研究进展

韩鹏飞 倪宇馨 李双农

糖尿病脉络膜病变的临床研究进展

韩鹏飞1倪宇馨2李双农3

糖尿病的微血管并发症可以引起多系统损害。病理组织学研究已经证实了糖尿病可引起脉络膜基底膜增厚、管腔狭窄、新生血管等病变。因为脉络膜是视网膜外层与黄斑区唯一的供血系统，所以随着对糖尿病视网膜病变研究的深入与脉络膜检查技术的进步，糖尿病脉络膜病变日益引起国内外学者的重视。本文就有关脉络膜血流动力学测量、血管造影及脉络膜厚度测量的临床研究情况作一综述。

糖尿病，并发症；糖尿病脉络膜病变；视网膜光凝；综述

糖尿病是临床常见病、多发病。血糖代谢异常对人体每一个细胞都有可能造成不利的影响，各种糖尿病并发症由此而来，包括大血管病变、微血管病变、神经功能异常、精神疾病等。由糖尿病引起的系统性并发症，是糖尿病防治研究工作的重点。

微血管主要是指微小动脉和微小静脉之间，管径在100 μm以下的毛细血管及微血管网。糖尿病的微血管并发症可以引起多系统损害，导致眼、肾、心脏等器官的慢性进行性病变，引起功能障碍及衰竭。对糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）与糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）的研究表明，不同器官的微血管病变存在着相同的病理基础，诸如血管基底膜增厚、管腔狭窄等，这些病变进一步发展引起微循环障碍，导致组织缺血与器官功能受损。随着糖尿病微血管病变研究的不断发展，人体不同组织或器官由微血管病变所造成的影响同样需要引起重视。

脉络膜是视网膜外层的血管膜，黄斑部脉络膜毛细血管直径约20 μm，其它部位脉络膜血管直径约为18～50 μm，属微血管的范畴，必然也受到血糖代谢异常的影响。由于脉络膜血流量占整个眼部的90%，并且是视网膜外层与黄斑区的唯一供血系统，所以对脉络膜微血管病变的研究，有利于更深入了解糖尿病对视网膜功能的影响。1982年Saracco等〔1〕首先提出了糖尿病脉络膜病变（diabetic choroidopaphy，DC）概念。病理组织学研究已经证实了糖尿病同样会引起脉络膜血管的基底膜增厚、管腔狭窄、脉络膜新生血管等病变〔2-5〕。

近年来脉络膜临床检查方法不断发展，对糖尿病脉络膜病变的认识也逐渐加深。包括脉络膜厚度测量、脉络膜血流动力学测量、吲哚菁绿血管造影（indocyanine green anigiography，ICGA）等，国内外均有一些临床研究报道。现就目前的研究情况作一综述。

1 脉络膜血流动力学测量

眼动脉（ophthalmic artery，OA）是颈内动脉的第一分支，于球后分出视网膜中央动脉与睫状后动脉（posteriorciliary artery，PCA）。睫状后动脉分为睫状后短动脉（posteriorciliary artery short，PCSs）和睫状后长动脉（posterior ciliary artery long，PCSI）。睫状后短动脉进一步分支形成脉络膜血管。彩色多普勒超声（Color Doppler Imaging，CDI）是用声波自相干技术获得的血流信号实时叠加的二维图像，可以分析眼球后视网膜中央动脉、睫状后动脉、眼动脉的血流，同时提供血流动力学的信息。检查过程无创、无需散瞳或强光刺激眼球，是目前测量眼球血流动力学信息的主要方法。CDI观察指标主要为：收缩期最大流速（peak systolic velocity，PSV）反映血管血流供应强度；舒张末期流速（end diastolic velocity，EDV）反映组织血液灌注状态；血管阻力指数（resistance index，RI）反映血流阻力大小。CDI的局限性在于不能进行眼球后或脉络膜血管直径测量，所以无法测量眼球后或脉络膜的血流量。Tomaz〔6〕报道PCA的PSV在对照组、轻中度NPDR组、重度NPDR/PDR组均无统计学差异，由此认为糖尿病所引起的脉络膜病变对血流供应强度无明显影响；而重度NPDR/PDR组的EDV低于对照组，RI高于对照组，但与轻中度NPDR组相比，EDV与RI无统计学差异，提示糖尿病所引起的脉络膜血流动力学变化发生于重度非增殖期之后，血流特点为高阻力，低流速。Goebel等〔7〕与Guven等〔8〕研究报道PSV、EDV在各组间均无统计学差异，认为糖尿病引起的脉络膜病变在糖尿病视网膜病变的各个阶段都不会引起脉络膜血流灌注状态的改变，但RI未纳入观察指标进行对比。Mendivil等〔9〕的研究将全视网膜光凝术后的患者单独分组，结果显示PSV与EDV在PDR组降低，全视网膜光凝术后PSV与EDV进一步下降，表明全视网膜光凝会改变脉络膜血流灌注状态。

由于血管走行角度、检测条件与操作者的影响，睫状后动脉的显示率较低，所以在使用CDI进行眼球后血流检测时，一般需要提前建立各自的观察标准与正常参考值。不同研究者的结果可比性差。综合目前的研究结果，一般认为糖尿病引起的脉络膜血流改变体现在EDV的下降与RI的增高，即糖尿病脉络膜病变的血流特点为血管阻力高，灌注不良。关于PSV的变化，观察结果分歧较大。

搏动性眼血流测量仪（Pulsatile Ocular Blood Flow，POBF）的测量原理为：通过即时测量心动周期引起的眼压变化，经数学模型计算得出心动周期内的眼血流量，可以弥补EDI不能获得血流量数据的缺点。POBF检查结果因受巩膜硬度、基础血压、基础眼压、房水生成与流出、血液灌注与流出等多重因素影响，而且检查过程需表面麻醉后压平角膜，舒适度较差，需要患者较高的配合度，所以临床应用并不广泛。

理论上，心动周期内眼内搏动性血流之所以眼内压的变化，是因为眼内血管组织体积发生的变化，而眼内的血管组织体积的变化主要为脉络膜体积的变化。假设不同人群中脉络膜血流在眼内血流的占比相对稳定，通过POBF的血流量测定可间接预测脉络膜的血流量。但实际上脉络膜血流分布所占眼部血流比例可能因人而异，同时由于糖尿病视网膜病变与脉络膜病变的不同步，导致糖尿病患者脉络膜血流的重新分布，所以POBF的测量结果可能存在误差，并不能完全等同于脉络膜的血流量。Mackimonon等〔10〕报道糖尿病患者眼血流量均较对照组增高，并且随着视网膜病变的加重，血流量逐渐增多，提示糖尿病会引起脉络膜血流量的代偿性增加，这种改变发生于糖尿病视网膜病变发生之前。而Geyer等〔11〕报道在糖尿病患者中，无DR组血流量较正常对照组轻度降低，NPDR组较无DR组血流量增多但仍低于正常对照组，PDR组血流量增加并高于对照组，认为糖尿病虽然在视网膜病变发生之前就会引起脉络膜血流的变化，但在早期的变化是引起脉络膜血流量减少而不是增加，脉络膜血流量的代偿性增加是随着糖尿病视网膜病变的发生而发生的。Howard等〔12〕报道同样显示无DR或轻度NPDR组血流量低于对照组，中重度NPDR组血流量较对照组明显增加，在经过全视网膜光凝后，血流量明显降低，并推测之所以无DR或轻度DR组的脉络膜血流量降低，可能是因为在DR早期，C反应蛋白与内皮素合成释放较多而引起血管收缩，血流阻力增大，视网膜与脉络膜以缺血性改变为主，后期随着DR加重，组织缺血进一步发展引起VEGF合成释放增多，导致血管扩张与血管通透性增加，血流量增多。全视网膜光凝治疗后，视网膜缺血改善，VEGF合成减少，血流量再次降低。结合EDI对视网膜光凝后脉络膜血流动力学的测量结果，提示全视网膜光凝会引起脉络膜血流速度的降低与血流量减少。

2 眼底血管造影

眼底血管造影包括荧光素钠血管造影（fundus fluorescein angiogaphy，FFA）与吲哚菁绿血管造影（indocyanine green angiography，ICGA）两种。由于FFA荧光受视网膜色素上皮的遮挡，在对脉络膜病变的观察中作用有限，临床中一般主要应用ICGA，或ICGA联合FFA对糖尿病脉络膜病变进行观察。

ICGA以吲哚菁绿（ICG）为荧光染料，静脉注射后通过835 nm红外光波激发下发出荧光，可实时观察到脉络膜血管灌注情况，病变的性质和大小，是诊断脉络膜疾病的重要检查手段。ICGA的检查结果一般以强荧光或低荧光作为血管异常的标志。在对糖尿病脉络膜病变进行ICGA的观察时，需要注意低荧光区也可存在于正常眼的ICGA检查中，其数量随年龄增大而增多〔13，14〕。另外，虽然ICG静脉注射后与血浆蛋白结合率为98%，结合后的吲哚菁绿-白蛋白复合物分子量大，不易通过正常的脉络膜毛细血管内皮细胞孔窗渗漏，但是仍然有2%游离在血液中的ICG可能从脉络膜血管或视网膜血管渗漏形成强荧光区〔15〕。病理组织学研究认为，脉络膜血管瘤直径介于16.61～113.4 μm〔4〕，因此ICGA中脉络膜血管瘤形成的强荧光点应小于1/10视盘直径，超过1/10视盘直径的强荧光点可能继发于脉络膜基质的异常或脉络膜新生血管〔16〕。Chieko等〔17〕的研究将ICGA观察到的强荧光点分为小于1/10视盘直径的小荧光点和大于1/10视盘直径的强荧光区，发现小荧光点的数量与DR的严重程度正相关，强荧光区的数量与血糖化血红蛋白含量（HbA1c）正相关，因此认为ICGA中小荧光点的数量与糖尿病脉络膜病变关系更密切，并且是DR进展的危险因素，而强荧区反应了血糖的控制水平。Weinberger等〔18〕对NPDR患者ICGA+FFA双层造影的研究发现，12%的患眼在ICGA晚期部分脉络膜区域可见高荧光与低荧光区交织，形成“椒盐样”外观，48%的患眼在FFA显示的视网膜无灌注区域下可见到ICGA的强荧光点。阴正勤等〔19〕对17人（34眼）糖尿病患者的研究显示，在FFA均未见异常荧光的情况下，有13例24只眼出现ICGA异常荧光，占70．59%。楼继先等〔20〕的研究显示，在糖尿病无DR的患者中，有68%的眼可以观察到ICGA的异常荧光；而NPDR患者中均可见到ICGA与FFA的异常荧光；FFA中异常荧光主要表现为点状的强荧光与荧光遮蔽，ICGA中主要表现为点片状的强荧光或弥漫性的强荧光。Chen等〔21〕的研究同样显示在FFA正常的糖尿病患者组中可以发现ICGA的异常荧光，并报道了糖尿病脉络膜病变ICGA异常荧光中可见到晚期的无灌注区。

就目前糖尿病FFA与ICGA的研究结果，均报道在视网膜FFA检查出现异常荧光之前，就可观察到脉络膜ICGA中的异常荧光。但在理论上，对糖尿病微血管病变更敏感的组织应是血管管腔直径更小的组织，脉络膜血管直径较视网膜血管直径更大，且成小叶分布，侧枝循环丰富，微血管应在视网膜病变之后，这与临床FFA与ICGA的观察结果并不一致。推测原因可能是因为糖尿病患者ICGA异常荧光的临床意义还有待进一步研究，或者脉络膜血管与视网膜血管的结构差异导致了其会更早受到糖尿病的影响。

3 脉络膜厚度测量

近年来频域光相干断层扫描（spectral-domain optical coherencetomography，OCT）技术不断发展，实现了脉络膜横断面的扫描，检查过程无创、快捷、可重复性高，具有广阔的临床应用前景。在对健康人群的脉络膜厚度研究中发现脉络膜厚度并不均匀，在黄斑区最厚，从中心到周边有逐渐变薄的趋势〔22〕；脉络膜为富含血管的组织，易受全身或局部循环系统的影响；年龄、性别、眼轴等因素伴随着脉络膜厚度的差异〔23-25〕；昼夜节律、吸烟等因素则会造成脉络膜厚度的波动〔26-27〕。

目前对糖尿病患者脉络膜厚度的研究中，一般选择黄斑中心凹下脉络膜厚度（subfoveal choroidal thickness，SFCT）作为主要的观察指标。因脉络膜厚度分布的不均匀，常用的观察指标还包括：黄斑周围脉络膜厚度（Parafoveal choroidal thickness，PFCT），即距斑中心凹周围多点厚度的平均值；视盘周围脉络膜厚度（peripapillary choroidal thickness，PPCT），即围绕视盘周围多点厚度的平均值等。

Xu等〔28〕进行了2 041人的正常人与糖尿病患者的SFCT研究发现，糖尿病患者无论是否合并DR，SFCT均较健康人增加，但随DR的加重，SFCT无明显变化。而Kim等〔29〕的研究显示SFCT在糖尿病患者中随DR的进展而逐渐增厚，但NPDR组与正常人相比无统计学差异。Kim等〔30〕进一步研究了糖尿病黄斑水肿的SFCT变化趋势，发现黄斑水肿程度的进展伴随着脉络膜厚度的增加。但也有研究报道糖尿病会引起SFCT降低，黄斑水肿并不伴随SFCT的变化。关于PPCT的研究显示糖尿病患者在视网膜病变出现之前，PPCT较正常人无明显变化，随着DR的加重PPCT逐渐降低〔31〕。关于PRP对脉络膜厚度的影响，有研究显示PRP术后1周时，SFCT增加〔32〕。PRP术后1个月时SFCT与PPCT均明显下降，糖尿病黄斑水肿仅局部或格栅样视网膜光凝治疗后，黄斑区脉络膜厚度的同样降低且与黄斑水肿的下降具有相关性〔33，34〕，脉络膜厚度的变化与视力并无相关性〔35〕。

在脉络膜厚度测量实现之后，眼科各类疾病与脉络膜厚度的关系一直是临床研究的重点。目前来看，虽然脉络膜厚度测量对某些眼科疾病具有明确的诊断价值，但是脉络膜厚度与视网膜功能的关系尚不明确。临床中观察到白内障〔36〕、高度近视〔37〕RP术后脉络膜厚度的变化与视力均无明显的相关关系。

综上所述，临床检查技术的发展使糖尿病脉络膜病变的研究逐渐深入，但目前研究结果之间尚有一些分歧。目前有待进一步研究的问题有：（1）临床多种检查技术之间的相关性研究；（2）通过脉络膜血流测定、荧光素眼底血管造影、脉络膜厚度测量观察到的异常对视网膜功能造成影响。（3）PRP后脉络膜血流与厚度的变化对糖尿病视网膜病变本身的作用。

［1］Saracco JB，Gastaud P，Ridings B，Ubaud CA.Preliminary study on diabetic choroidopathy［J］.Bull Soc Ophtalmol Fr，1982，82（3）：451-454.

［2］Hidayat AA，Fine BS.Diabetic choroidopathy.Light and electron microscopic observations of seven cases［J］.Ophthalmology，1985，92（4）：512-522.

［3］McLeod DS，Lutty GA.High-resolution histologic analysis of the hμman choroidal vasculature［J］.Invest Ophthalmol Vis Sci，1994，35（11）：3799-3811.

［4］Fukushima I，McLeod DS，Lutty GA.Intrachoroidal microvascular abnormality：a previously unrecognized form of choroidal neovascularization［J］.Am J Ophthalmol，1997，124（4）：473-487.

［5］周希瑗，乔岗，陈曜，等.糖尿病大鼠脉络膜病变超微结构的研究［J］.中华眼底病杂志，2005，21（3）：183-184.

［6］Tomaz G.Ocular blood flow velocity determined by color doppler imaging in diabetic retinopathy［J］.Ophthalmologica，2004，218（4）：237-242.

［7］Goebel W，Lieb WE，Ho A，et al.Color Doppler imaging：a new technique to assess orbital blood flow in patients with diabetic retinopathy［J］.Invest Ophthalmol Vis Sci，1995，36（5）：860-870.

［8］Guven D，Ozdemir H，Hasanreisoglu B.Hemodynamic alterations in diabetic retinopathy［J］.Opthalmology，1996，103：1245-1249.

［9］Mendivil A.Ocular blood flow velocities in patients with proliferative diabetic retinopathy after panretinal photocoagulation［J］.Surv Ophthalmol，1997，42：S89-95.

［10］MacKinnon JR，O'Brien C，Swa K，et al.Pulsatile ocularblood flow in untreated diabetic retinopathy［J］.Acta Ophthalmol Scand，1997，75（6）：661-664.

［11］Geyer O，Neudorfer M，Snir T，et al.Pulsatile ocular blood flow in diabetic retinopathy［J］.Acta Ophthalmol，1999，77（5）：522-525.

［12］Howard I，Savage，Jason W，et al.Differences in pulsatile ocular blood flow among three classification of diabetic retinopathy［J］.Invest Ophthalmol Vis Sci，2004，45（12）：4504-4510.

［13］Ito YN，Mori K，Young-Duvall J，et al.Aging changes of thechoroidal dye filling pattern in indocyanine green anigiography of normal subjects［J］.Retina，2001，21（3）：237-242.

［14］Shiraki K，Moriwaki M，Kohno T，et al.Age related scattered hypofluorescent spots on late-phase indocyanine green angio-grams［J］.Int Ophthalmol，1999，23（2）：105-109.

［15］孙勇，吴星伟，张皙.糖尿病视网膜病变吲哚青绿血管造影改变与视网膜电图的相关性［J］.中华眼底病杂志，2007，23（1）：56-57.

［16］Cao J，McLeod DS，Merges CA，et al.Choriocapillaris degeneration and related pathologic changes in hμman diabetic eyes［J］.Arch Ophthalmol，1998，116（5）：589-597.

［17］Chieko S，Fμmio S，Toshihiko M，et al.Hiroshi Ohtsuki.Risk factors for diabetic choroidopathy in patients with diabetic retinopathy［J］. Graefe's Arch Clin Exp Ophthalmol，2002，40（6）：436-442.

［18］Weinberger D，Kramer M，Priel E，et al.Indocyanine green angiographic findings in nonproliferative diabetic retinopathy［J］.Am J Ophthalmol，1998，126（2）：238-247.

［19］阴正勤，孟晓红，余涛，等．Ⅱ型糖尿病患者吲哚青绿血管造影的观察［J］．中华眼底病杂志，2000，16（3）：160-161.

［20］楼继先，潘松杨，曹永葆，等.Ⅱ型糖尿病患者的吲哚青绿和荧光素眼底血管造影［J］.临床眼科杂志，2003，11（3）：204-206.

［21］HuaR，LiuL，WangX，etal.ImagingEvidenceofDiabetic Choroidopathy In Vivo：Angiographic Pathoanatomy and Choroidal-Enhanced Depth Imaging［J］.PLoS ONE，2013，8（12）：e83494.

［22］Abman W，Chen FK，Yeoh J，et al．Repeatability of manual subfoveal choroidal thickness measurements in healthy subjects usingthetechnique of enhanceddepth imaging optical coherence tomography［J］. Invest Ophthalmol Vis Sci，2011，52（5）：2267-2271.

［23］Tan CS，Ouyang Y，Ruiz H，et al．Diurnal variation of choroidal thickness in normal，healthy subjects measured by spectral domain optical coherencetomography［J］.Invest OphthalmolVis Sci，2012，53（1）：261-266．

［24］Li XQ，Larsen M，Munch IC.Subfoveal choroidal thickness in relation to sex and axial length in 93 Danish university students［J］.Invest Ophthalmol Vis Sci，2011，52（11）：8438-8441.

［25］Fujiwara T，Imamura Y，Margolis R，et al.Enhanced depth imaging optical coherence tomography of the choroid in highly myopic eyes［J］.Am J Ophthalmol，2009，148（3）：445-450.

［26］Usui S，Ikuno Y，Akiba M，et al.Circadian Changes in Subfoveal Choroidal Thickness and the Relationship with Circulatory Factors in Healthy Subjects［J］.Inves Ophthalmol Vis Sci，2012，53（4）：2300-2307.

［27］Zengin MO，Cinar E，Kucukerdonmez C.The effect of nicotine on choroidal thickness［J］.Br J Ophthalmol，2014，98（2）：233-237.

［28］Xu J，Xu L，Du KF，et al.Subfoveal choroidal thickness in diabetes and diabetic retinopathy［J］.Ophthalmology，2013，120（10）：2023-2328.

［29］Kim JT，Lee DH，Joe SG，et al.Changes in choroidal thickness in relation to the severity of retinopathy and macular edema in type 2 diabetic patients［J］.Invest Ophthalmol Vis Sci，2013，54（5）：3378-3384.

［30］Lee HK，Lim JW，Shin MC.Comparison of Choroidal Thickness in Patients with Diabetes by Spectral-domain Optical Coherence Tomography［J］.Korean J Ophthalmol，2013，27（6）：433-439.

［31］Vujosevic S，Martini F，Cavarzeran F，et al.Macular and peripapillary choroidal thickness in diabetic patients［J］.Retina，2012，32（9）：1781-1790.

［32］Cho GE，Cho HY，Kim YT.Change in subfoveal choroidal thickness after argon laser panretinal photocoagulation［J］.Int J Ophthalmol，2013，6（4）：505-509.

［33］Lee SH，Kim J，Chung H，et al.Changes of Choroidal Thickness After Treatment for Diabetic Retinopathy［J］.Curr Eye Res，2014，39（7）：736-744．

［34］Regatieri CV，Branchini L，Carmody J，et al.Choroidal thickness in patients with diabetic retinopathy analyzed by spectral-domain optical coherence tomography［J］.Retina，2012，32（3）：563-568．

［35］Zhu Y，Zhang T，Wang K，et al.Changes in choroidal thickness after panretinal photocoagulation in patients with type 2 diabetes［J］.Retina，2014.

［36］Shao L，Xu L，Zhang J，et al.Subfoveal choroidal thickness and cataract：the Beijing Eye Study 2011［J］.Invest Ophthalmol Vis Sci，2015，56（2）：810-815.

［37］Pang CE，Sarraf D，Freund KB.Extreme choroidal thinning high mypoia［J］.Retina，2015，35（3）：407-415.

Clinical research advances of diabetic choroidopathy

HAN Pengfei，NI Yuxin，LI Shuangnong.Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China

Microvascular complications of diabetes may cause multi-system damage.Histopathology studies have confirmed that diabetes can cause choroidal basement membrane thickening，stenosis，angiogenesis and other diseases.Diabetic choroidopathy（DC）is defined as various choroidal abnormalities in diabetics.Because choroid is the blood supply system of the outer layer of the retina and macular，so with the progress of the inspection technology，DC have been paid more attention nowadays.This article reviews the choroidal hemodynamic measurements，angiography and choroidal thickness measurements in clinical research of DC.

diabetes，complications；diabetic choroidopathy；retinal photocoagulation；review

R587.2

A

1002-4379（2015）05-0377-04

10.13444/j.cnki.zgzyykzz.2015.05.022

1山西医科大学，太原030001

2广州中医药大学

3山西医学科学院山西大医院

李双农，E-mail：lshuangnong@163.com