尿毒症心肌病的研究进展

李爱莉，王 勇

（中日友好医院 心内科，北京 100029）

终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）患者的心脏损害非常普遍， 主要包括冠状动脉病变和心肌病变，二者联系密切又互相影响，而左室结构和心肌功能的改变是决定患者预后的关键因素。 近年来的研究表明，尿毒症性心肌损害是由高压力、高容量负荷以及复杂机体内环境相互作用而发生的非特异性心肌病变， 主要表现为左室肥厚，左室舒张功能受损，在此基础上易发生充血性心力衰竭，有学者称其为尿毒症心肌病[1，2]。 研究表明，ESRD 患者心血管死亡的主要原因是充血性心力衰竭而非冠状动脉病变[3]。 这提示我们需要更多地关注尿毒症心肌病变的病理生理机制以及参与因素，从而寻找新的治疗靶点，改善尿毒症患者的预后。

1 尿毒症心肌病的病理生理机制

尿毒症心肌病主要由左心室压力负荷过重、容量负荷过重以及尿毒症环境下的诸多因素相互作用所导致。

1.1 高压力负荷及高容量负荷

高血压、动脉硬化是引起左室压力负荷增加的主要因素，主动脉瓣钙化狭窄也起到一定作用。 压力负荷增加会使心肌细胞增厚，从而导致左心室向心性肥厚。钠水储留、贫血及血液透析患者的动静脉瘘是导致左室容量负荷增加的主要因素。 容量负荷过重会使心肌细胞拉长，左室容积增加。 心肌肥厚在早期是一种有利的代偿反应，有助于维持室壁应力。持续的左室负荷增加将导致心肌细胞的非适应性变化，出现心肌间质纤维化以及部分心肌坏死。 另外，尿毒症患者由于冠脉灌注减少，甲状旁腺功能亢进，营养不良，以及尿毒症毒素等因素的作用会进一步加重心肌损害。心肌肥厚、间质纤维化使心肌顺应性下降，导致舒张功能障碍。 心肌细胞的死亡会导致心室扩张，最终出现收缩功能衰竭。

1.2 尿毒症环境下的其它因素

传统观点认为，高压力和高容量负荷等因素是尿毒症心肌病的主要发病机制。 但有研究发现，纠正高血压并不能显著阻止左室肥厚的进展，通过透析减轻容量负荷可以降低左心室容积指数，使室壁压力恢复正常，但并不能明显改善左室肥厚[4]。 因此，大家开始关注尿毒症机体特殊的内环境与心肌病发生发展的关系。

高磷血症：高磷血症在ESRD 患者中很常见，美国肾脏疾病数据系统显示，70%的维持性血液透析患者存在高磷血症[5]。 高磷血症不仅是继发性甲状旁腺功能亢进的重要原因，还是透析患者死亡的重要预测因子。 来自美国的数据表明，高磷血症、钙磷乘积增加和甲状旁腺激素增加与ESRD 患者心血管死亡相关[6，7]。 其主要机制是高磷血症可导致血管和瓣膜钙化，广泛的动脉血管硬化会增加后负荷，导致左室肥厚。 另外，大量钙在心肌及血管壁中沉积，也将引起心脏纤维化，加重冠脉微循环障碍，从而影响心脏功能。

氧化负荷（oxidative stress）与炎症因子：尿毒症患者体内会产生大量活性氧化基团 （reactive oxygen species，ROS），这些基团即形成氧化负荷。 它们与炎症反应和血管内皮功能失调有关，可以直接引起心肌组织的损害。另外，研究发现尿毒症患者血清中C 反应蛋白（CRP）、白介素6（IL6）、高级氧化蛋白产物（AOPP）、白介素1 及肿瘤坏死因子α 等与炎症相关的因子明显增高。 其中CRP 升高被证明不仅与血管动脉粥样硬化有关，还与心肌肥厚和扩张相关[8]。

尿毒症毒素与营养不良状态：尿毒症患者的血液中存在多种代谢产物和毒性物质， 部分为尿毒症时机体所特有，其含量较正常人群明显增高，这些物质统称为尿毒症毒素。 目前一般的透析材料对中、大分子尿毒症毒素清除较差，导致毒素堆积，如β2 微球蛋白等在心脏内沉积可引起淀粉样变等，对心脏功能有不同程度的影响。 长期透析引起体内大量营养物质丢失，特别是肉毒碱的丢失，以及尿毒症环境下的恶性营养状况，均会影响心肌代谢，造成心肌损害。

1.3 尿毒症心肌病的分子机制

尿毒症所致的压力和容量负荷过重可使心肌细胞外基质扩张，通过整合素启动细胞内信号系统，引起心肌肥厚[9]。这种扩张也会增加局部释放配体，如血管紧张素II 和内皮素I，它们与心肌细胞表面的同源受体结合，刺激细胞内信号通路[10，11]。另外，与尿毒症状态相关的各种促肥大因子的聚集，可独立于压力和容量负荷，导致左心室肥厚和心肌损伤。 这些物质包括甲状旁腺激素、内皮素1、白介素1 a、白介素6、肿瘤坏死因子α、瘦素等[12]。其中强心类固醇（CTSs）在尿毒症患者机体中有较高的浓度，被认为是关键的分子成分，但其通过何种机制发挥作用尚不明确。

其它涉及尿毒症心肌病的分子病理机制包括胰岛素抵抗和Akt 通路[13，14]。 Akt 通路被认为起着关键作用，它不仅调节左室肥厚的发展，而且在心脏纤维化、细胞凋亡、钙循环以及代谢障碍中发挥重要作用。 胰岛素抵抗使Akt 通路产生非适应性变化，加强其在尿毒症心肌病发展中的作用。

2 尿毒症心肌病的诊断

本病特点为在明确慢性肾功能衰竭的基础上，患者出现心肌病的临床表现。 因此结合病史、体征及实验室和影像学检查，诊断一般并不困难。

超声心动图能够准确评价心脏的形态学变化以及心肌收缩、舒张功能的损害情况，因而成为诊断尿毒症心肌病的有效方法。 Foley 等[15]多中心大样本的研究表明，左室形态学变化是影响尿毒症患者预后的关键因素，其中超声心动图测定的左室质量和左室容积是很强的预测因子。笔者在对长期维持血液透析的尿毒症患者的超声心动图研究中发现[16]，其心脏形态学改变主要表现为左室肥厚和心肌质量增加，左室质量/容积比增加。 心肌损害以舒张功能异常为主，舒张功能不全先于收缩功能异常出现。 同时用更加敏感的组织多普勒和二维应变指标可以检测到亚临床的收缩功能异常。 需要注意的是，左室容量在血液透析患者会出现波动，因此，在患者干体重时进行检查是必要的，超声心动图检查最好安排在患者透析后当天进行。

3 尿毒症心肌病的治疗进展

要改善尿毒症患者的心脏功能，首先要纠正尿毒症状态，即肾脏替代治疗（血液净化、肾移植）；其次要纠正或消除导致心脏病变的原因以及治疗心脏本身已存在的病变。

传统的血液透析是尿毒症心肌病最通常的治疗手段。透析可直接清除血液中部分尿毒症毒素，同时纠正水电解质紊乱及酸碱平衡失调，减轻钠水潴留，降低过高血压，纠正血流动力学异常，从而改善心肌功能[17，18]。 因此，从心肌损害的角度考虑，血液透析最好尽早开始。但是，血液透析并不是最恰当的治疗，它对心脏仍有许多不良影响，即使已经开始血液透析，心脏病变也会不断进展[16，19]。临床研究发现，通过增加透析频率和单次透析时间，能更有效地降低体内毒素水平，有利于减少毒素对心血管系统的直接损害[20]。 因此，不同的尿毒症患者应该选择与其相适合的透析模式，或采用不同模式的组合式透析，以此改善心血管病预后。

腹膜透析对血流动力学影响较小，故对尿毒症性心肌病患者较为有利。但对血液透析和腹膜透析的长期对照观察研究发现[21]，透析后的前2 年，二者死亡率并无显著差别，但2 年后腹膜透析组的死亡率升高，造成这种情况的原因是腹膜透析所致的低蛋白血症。

肾脏移植术由于终止了尿毒症心肌病的起始因素，被证明可以改善左室功能，逆转心脏的形态结构，并且比血液透析更能改善患者的长期预后。但术后免疫抑制剂的心脏毒性是一种潜在的危害[22]。

随着对尿毒症分子机制的研究进展，基于阻断特定细胞内信号通路的靶向治疗，可以减轻心肌肥厚和间质纤维化等心肌损害[23]， 为尿毒症心肌病的治疗提供了新的思路。

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