缺血性小卒中患者1年卒中复发的相关因素分析——来自中国颅内动脉粥样硬化研究的数据

李菁晶，鞠奕，王春雪，潘岳松，刘丽萍，王拥军

非致残性缺血性小卒中患者的卒中复发是最为棘手的医疗情况之一。近年来，越来越多的研究力图寻找预测卒中复发的更强的预测因素，以使临床医生能够据此做出临床决策。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）上的缺血性病灶被证实能够预测短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）和小卒中患者的早期缺血事件风险[1-3]。DWI上有多个不同时期的病灶提示易出现早期复发，同时预测未来缺血性事件的风险更高[4]。严重的症状性颅外或颅内动脉疾病等因素也有助于检出最初卒中或TIA之后3个月内复发风险高的患者[5]。本研究旨在通过观察急性期小卒中患者MRI-DWI上的病灶模式特征及磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）/增强磁共振血管成像（contrast enhanced magnetic resonance angiography，CE-MRA）反映的血管狭窄情况，分析小卒中的发病机制，并综合分析MRIDWI上所发现的特征性病灶模式与血管影像学特征，寻找对小卒中1年卒中复发有较强预测作用的评价指标。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究所有研究对象来自中国颅内动脉粥样硬化研究[6]（Chinese IntraCranial Atherosclerosis Study，CICAS）。CICAS是一项基于医院人群的、前瞻性、多中心、队列研究。CICAS数据库前瞻性收集2007年10月15日～2008年8月31日，全国来自9个省、3个直辖市及中国香港的22家医疗机构中发病7 d内、年龄18～80岁的急性缺血性脑血管病（包括缺血性卒中和TIA）住院患者的数据。所有入组患者都接受MRI和血管造影及颈部血管超声检查，以明确是否存在颅内或颅外动脉狭窄。

1.2 本研究入组标准 发病7 d内的缺血性卒中患者；年龄在18～80岁；入院时美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分＜4分；发病前改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评分≤2分；MRI-DWI影像学检查发现新发梗死灶。

1.3 本研究排除标准 患有其他已知的严重威胁生命的疾病，如癌症晚期；生命体征不平稳或需要持续监护或濒死的患者；此次发病前mRS评分＞2分；精神错乱，不能完成检查的患者；患者及家属拒绝。

1.4 基线资料收集 收集的基线信息包括常见危险因素，临床表现及住院期间并发症/合并症情况（表1）。缺血性卒中诊断、相关危险因素及并发症/合并症的定义和标准参见CICAS诊断标准[6]。本研究观察的终点事件为病后1年卒中复发。随访资料收集由CICAS研究团队完成。

1.5 影像学数据收集

1.5.1 急性梗死病灶影像学信息 急性梗死灶的诊断：主要参考指标：头颅MRI-DWI序列b=1000上可见高信号，同时表观弥散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）图上可见低信号；次要参考指标：T2加权成像（T2weighted imaging，T2WI）和快速液体衰减反转恢复序列（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）上可见相应区域高信号。

（1）病灶数量：包括孤立性病灶和多发性病灶。

孤立性病灶：单发的、连续的梗死灶，表现为DWI上的高信号和ADC成像上的低信号或FLAIR成像高信号病灶。

多发急性梗死灶[7-8]：多发的、不相连的梗死灶，表现为DWI上的高信号和ADC成像上的低信号或FLAIR成像高信号病灶。

（2）病灶部位：按脑实质病变部位划分：孤立性皮层、孤立性皮层下或深部白质、多发皮层下伴或不伴皮层、深部白质[8]。皮层下：定义为各个脑叶皮层下部分，不包括半卵圆中心和放射冠；深部白质：定义为半卵圆中心和放射冠。

1.5.2 颅内外动脉狭窄的影像学信息

（1）症状相关性动脉的判定标准：对于症状相关性动脉的判定，需结合头部MRA、CEMRA、颈部血管超声、经颅多普勒（transcranial Doppler，TCD）结果，当急性梗死病灶位于该大动脉的供血区，并与梗死灶最相关的颅内或颅外动脉判断为症状相关性动脉。对于存在动脉串联病变的患者，与梗死灶最相关的狭窄最严重动脉的判断为症状相关性动脉；对于未发现颅内外动脉狭窄的患者，如推测病因为动脉粥样硬化性，同时排除伴有心房颤动、心脏瓣膜病等潜在心源性栓塞的风险，选择病灶相应供血区的动脉为症状相关性动脉。完善CEMRA的患者血管狭窄情况以CEMRA为准；对于后循环未显影的情况，认为是双侧V4段闭塞；对于没有完善CEMRA的患者，V4段闭塞需结合MRA原始图像判读。

非症状相关性动脉定义为除症状相关性动脉之外，还存在的其他不同程度狭窄的动脉。

多发非症状相关性动脉狭窄定义为存在2条或2条以上非症状相关性狭窄的动脉。

（2）颅内外动脉的界定和分段标准（参照CICAS影像学判读标准[6]）：评价的血管包括：颈内动脉颅外段、颈内动脉颅内段、大脑中动脉M1和M2段、大脑前动脉、大脑后动脉、颅内段椎动脉V4段、颅外段椎动脉V1～3段。

1.6 统计学方法 采用SAS9 1.3软件进行数据分析。计量资料符合正态分布，采用（s）表示；计数资料以频数、百分比表示。首先，与1年卒中复发的患者人口统计学特征、危险因素和临床特点进行单因素Cox回归分析。为了估计卒中复发事件的相应结局变量的独立危险因素，将在单变量分析中临床信息和影像学信息P≤0.10的变量纳入多因素逐步Cox回归模型，计算风险比（hazard ratio，HR）和95%可信区间（confidence interval，CI），计算比值比（odds ratio，OR）和95%CI。

2 结果

2.1 基线资料 本研究最终纳入843例缺血性小卒中患者。全部患者均完成头部MRA检查，91%的患者完成了颈部血管超声检查，23%的患者完成了颈部CEMRA检查。女性249例（29.54%），男性594例（70.46%），平均年龄（61.67±11.04）岁。1年累计卒中复发率4.39%。影像分析结果显示小卒中患者中孤立性病灶最多见，共513例（60.85%）；其中皮层下或深部白质病灶占全部孤立性病灶患者的81.48%。多发病灶中以多发皮层、皮层下和（或）深部白质病灶为主，共144例（43.64%），症状相关性动脉中以无狭窄最多见，394例（48.23%），合并多发非症状相关性动脉狭窄87例（10.32%）。

2.2 1年卒中复发的单因素分析 1年卒中复发的临床特征单因素分析发现两组间比较年龄、住院期间并发症/合并症中的肺部感染、消化道出血方面比较差异有显著性（表1），影像学特征单因素分析发现两组间比较症状相关性动脉狭窄≥70%、症状相关性动脉闭塞、合并多发非症状相关性动脉狭窄、多发皮层、皮层下和（或）深部白质梗死方面比较差异有显著性（表2）。

2.3 1年卒中复发的Cox回归分析 将单因素分析P＜0.10的结果放入Cox回归方程分析，结果显示：年龄＞75岁、症状相关性动脉闭塞、多发非症状相关性动脉狭窄、多发皮层、皮层下和（或）深部白质梗死是1年卒中复发的独立预测因子（表3，图1）。

表1 小卒中患者1年卒中复发临床因素的单因素分析结果

3 讨论

小卒中患者常见的危险因素，与大卒中和TIA相同，均为高脂血症、高血压、吸烟、糖尿病；而在临床特征方面，研究发现肢体运动障碍、言语障碍、感觉障碍在小卒中患者中常见。一项前瞻性医院系列研究显示，小卒中后3个月复发与力弱、言语障碍、过量饮酒、既往TIA和重度症状性颅外或颅内动脉疾病相关[5]，该研究也提示言语障碍作为一种有预测作用的临床体征是值得重视的。在多种TIA或卒中近期预测模型中，只有ABCD2评分[9-10]中有肢体无力和言语障碍的指标，但是该评分是用于预测TIA的近期（2 d、7 d、3个月）卒中复发[9]。但有研究认为该评分可以用于预测TIA和小卒中远期（4年）的卒中复发[11]。

DWI上的病灶模式和部位有助于分析解剖学和血管病变的定位[12]，并且早期DWI特征与病因及发病机制具有良好的相关性，能够更早明确卒中的发生机制[12-13]。以往的研究发现，基线的DWI病灶数目能够预测30 d随访MRI上的新病灶（症状性或无症状性），有多发DWI病灶的患者与孤立性DWI病灶的患者相比卒中复发（6个月）的风险更高[13]。本研究发现，小卒中患者脑内病灶的模式和部位各有不同，可以累及多种部位，DWI上存在多种病灶模式，最常见的病灶模式为皮层、皮层下和（或）深部白质受累，且是小卒中患者1年卒中复发的独立预测因子，这种病灶模式独立于严重的颅内外动脉狭窄存在。影像学上梗死病灶的模式特征提供了与预后相关的潜在的卒中机制的信息，但是复发风险增加的趋势可能由卒中的病因学及发病机制来解释，而不是由病灶部位来解释。在本研究中未发现孤立性皮层梗死与1年卒中复发具有相关性。但是预测缺血性卒中早期复发风险的评分（Recurrence Risk Estimator，RRE）-90[14]中将孤立性皮层梗死作为预测卒中后7 d和3个月卒中复发的独立预测因子纳入预测模型，而本研究结果关注患者1年卒中复发的风险，分析原因可能是由于本研究与RRE-90模型在预测复发的时间点上有所不同，孤立性皮层梗死可能对3个月卒中复发有更强的预测作用，该作用还需在其他研究中进一步证实。

表2 小卒中患者1年卒中复发的影像学因素的单因素分析结果

表3 1年卒中复发的Cox回归分析

图1 1年卒中复发的Cox回归结果注：OR：比值比；CI：可信区间

一项研究显示大约50%的DWI有病灶的TIA患者合并颅外或颅内大动脉闭塞或狭窄的征象，提示血管的影像学检查可能是一个关键因素[1，14]。不同研究[10，15]显示颅内大动脉，尤其是颈内动脉和基底动脉闭塞是TIA和缺血性卒中患者3个月、6个月预后不良的独立预测因子；卒中后第1年时卒中复发、心脏事件及全因死亡的发生率最高，合并颅内外动脉粥样硬化是预测卒中复发预后不良及全因死亡的独立预测因子；与中度血管狭窄患者相比，重度脑动脉狭窄患者或大脑中动脉闭塞患者发生动脉-动脉栓塞的风险更大。本研究结果显示症状相关性动脉闭塞、多发非症状相关性动脉狭窄是1年卒中复发的独立预测因子，这一结论与既往研究相近。但是本研究中，多发非症状相关性动脉狭窄的定义为2条或2条以上大动脉出现任何程度的狭窄。这种定义下的该变量实际反映了颅内外动脉存在多发狭窄的情况。Asil等通过MRA检查了急性卒中患者的颅内动脉硬化情况，发现随着颅内动脉硬化条数的增多，卒中复发风险增高[16]。Goessens等[17]探讨了伴有其他血管病表现或伴有2型糖尿病的患者（无脑血管病史）中，非症状性颈动脉狭窄与血管事件的关系，结果显示非症状性颈动脉狭窄是发生血管事件（尤其是血管性死亡）的独立预测因子。

综上所述，本研究发现急性期的影像学信息（包括MRI-DWI病灶模式、血管狭窄程度及数目）有助于小卒中患者远期预后的评估。年龄、症状相关性动脉狭窄闭塞、多发非症状相关性动脉狭窄、多发皮层、皮层下和（或）深部白质梗死是1年卒中复发的独立预测因子。

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【点睛】

急性缺血性小卒中患者影像学检查对于判断预后有重要意义，弥散加权成像所示多发皮层、皮层下和（或）深部白质病变、多发颅内外动脉狭窄是小卒中1年卒中复发的独立预测因子。