舒畅,肖玲,王熇生
精神分裂症是一种慢性、复发性疾病,主要见于青壮年,终身患病率约1%。精神病的反复发作会引起一些脑区累积性的神经损害和有关脑区的功能障碍[1]。抗精神病药物良好的症状控制和治疗依从性是成功治疗精神分裂症最关键的因素之一。不同精神分裂症患者对抗精神病药物反应不同。已有研究显示抗精神病药物早期的治疗反应,可能是后期预后的重要预测因素之一[2]。帕利哌酮(9-羟利培酮)缓释片是新型第2代抗精神病药物,2007年被美国FDA批准用于精神分裂症急性期和维持期的治疗,具有良好的疗效和耐受性[3]。本研究观察帕利哌酮缓释片治疗急性期精神分裂症的早期症状改善对后期疗效的预测作用。
收集2013年1月至2015年3月在我院住院的急性期精神分裂症57例,诊断均符合国际疾病分类(international classification of diseases,ICD)-10 精神障碍分类方案与诊断标准中精神分裂症的诊断标准。入组标准:年龄18~40岁,性别不限;病程<5年;阳性与阴性症状量表(positive and negative syndrome scale,PANSS)总分≥70分;入院前 1月未系统服用抗精神病药物,未进行长效抗精神病药物治疗及电休克治疗;患者及其家属或法定监护人签署书面知情同意。排除标准:患有脑器质性、严重躯体疾病;既往或当前使用氯氮平治疗的难治性精神分裂症;合并抗精神病药物≥3种;合并其他精神疾病、既往有类似药物过敏史、药物、酒精依赖或滥用史者;妊娠或哺乳期妇女。
1.2.1 给药方法 本研究采用单臂、开放性研究方法。给予患者帕利哌酮缓释片(西安杨森制药有限公司,商品名:芮达)治疗,起始剂量6 mg/d,可根据临床耐受性下调剂量至最低3 mg/d,10 d内调整至治疗剂量6~12 mg/d;研究时间12周。研究期间不允许合并其他抗精神病药物、抗抑郁药和心境稳定剂,必要时允许使用苯二氮卓类,持续使用不超过3周,可合并苯海索等抗不良反应药物。
1.2.2 量表评定 分别于治疗前(基线)及治疗后第2、4、8及12周末进行 PANSS评定。由2名经过量表一致性培训的主治医师进行评定,一致性检验Kappa值>0.80。观察PANSS总分、分量表分及减分率;PANSS减分率(%)=(基线PANSS总分-第n周末PANSS总分)/(基线PANSS总分 -33)×100%;2周末 PANSS总分较基线改善≥20%者纳入早期反应者,PANSS总分较基线改善<20%者纳入早期无反应者;减分率≤20%为无效,减分率≥60%为显效。用副反应量表(treatment emergent symptom scale,TESS)评定副反应。
共入组57例,完成53例,其中男32例(60.40%),女 21例(39.60%);平均年龄(22.75±5.32) 岁;平均病程 (1.78±1.06)年;文化程度小学 4例(7.50%),初中16例(30.20%),高中、中专及技校13例(24.50%),大专以上 20例(37.70%)。4例脱落,均为失访。
2.2.1 基线及治疗后PANSS总分及分量表分 本组基线及治疗2、4、8、12周末时PANSS总分分别为 (86.72±9.46) 分、(72.94±10.28) 分 、(60.38 ±9.51) 分 、(53.25±9.31)分、(50.04±7.92)分;阳性分量表分分别为(21.19±3.76) 分、(17.15±3.79) 分 、(14.30 ±3.39) 分 、(12.62 ±3.18)分、(11.57±2.71)分;阴性分量表分分别为(22.21±6.24)分、(18.25±5.29)分、(14.85±4.24)分、(13.36±3.76)分、(12.92±3.33)分;一般精神病理分量表分分别为(39.19±4.87)分、(33.68±5.47)分、(27.89±4.99) 分 、(24.19 ±4.42) 分 、(22.53 ±3.43)分;第 2、4、8、12 周末,PANSS 总分及各量表分与前一观察点比较差异均有统计学意义(P<0.01)。PANSS总分变化趋势图显示,4周内PANSS总分减少较8周至12周总分减少显著,见图1。
2.2.2 基线及治疗后各阶段的PANSS减分率 治疗2、4、8、12周末的减分率分别为 (26.29±9.74)% 、(49.48±11.99)% 、(63.46±12.78)%、(69.14±11.48)%;第 4、8、12周末与前一观察点比较,PANSS减分率差异均有统计学意义(P<0.01);4周内减分率较8周至12周减分率增加明显,见图2。
2.2.3 2周PANSS评分变化与后期PANSS评分变化相关性 以2周末PANSS总分减分率为横坐标,12周末PANSS总分减分率为纵坐标,做散点图,结果显示在2周末PANSS总分减分率≥20%的35例患者中,有32例(91.43%)12周末显效,PANSS总分减分率<20%的18例患者中,有9例(50%)12周末显效。治疗后2周末与治疗后4、8、12周末减分率的相关系数分别为:0.789、0.784、0.698(P<0.01)。
共发生不良反应13例(24.52%),其中锥体外系反应3例,静坐不能4例,嗜睡6例;给予对症治疗,患者均能耐受。
第2代抗精神病药物目前已成为精神分裂症治疗的一线用药[4],其锥外系副反应、恶性综合征和迟发性运动障碍的发生率明显降低。帕利哌酮是利培酮的主要活性代谢产物,帕利哌酮缓释片是第1个应用渗透性释放给药系统的新型第2代抗精神病药,同时对中枢多巴胺2(D2)受体和5-羟色胺2A(5-HT2A)受体拮抗,可持续24 h释放药物,能在较低的血药浓度下获得理想的D2受体结合率,而且帕利哌酮很少在肝脏中代谢,很大程度上减少了药物-药物相互作用和药物-疾病的相互作用[5]。帕利哌酮缓释片能有效治疗精神分裂症,耐受性好[6,7]。
由于不同精神分裂症患者对不同抗精神病药物反应不同[8],但是确定患者适宜于哪种抗精神病药物需要观察多长时间,什么反应特点应该用于确定换药策略,目前仍不明确。有研究者提出,早期治疗反应可能是患者后期治疗反应的预测指标[9,10]。
图1 PANSS总分变化趋势
图2 各周末减分率变化趋势图
图3 2周末减分率与12周末减分率相关性散点图
本研究结果显示,帕利哌酮缓释片在治疗后2周末能显著改善精神症状,PANSS总分及各量表分较基线均有显著下降。在帕利哌酮治疗后第4、8、12周末,PANSS总分及各量表分较前一观察点均有显著下降,前4周的PANSS评分改善程度较第8周至12周改善程度显著。以上结果提示,帕利哌酮缓释片起效较快,大部分患者早期(2周末)即对该药物有反应,阳性和阴性症状均有改善,这可能与本研究起始剂量即为有效剂量(6 mg/d)且加药较迅速有关。而且,帕利哌酮缓释片的疗效具有持续性,只是前4周的治疗反应较8~12周显著,且治疗前2周即有相较于8~12周更显著的治疗反应。这使第2周末的治疗反应可预测该药的长期疗效具有可能性。
本研究的散点图结果显示,2周末PANSS总分减分率≥20%的患者中有91.43%在第12周末显效,而<20%的患者中仅50%在第12周末显效。这结果提示,早期有反应者较早期无反应者,第12周末的仍可能持续更好的症状改善。另外,相关系数分析结果显示,帕利哌酮治疗后2周末减分率与治疗后4周末、8周末、12周末显著相关。因此,本研究结果证实,2周末的早期治疗反应可能可以预测随后的治疗反应,这对临床医生制定精神分裂患者的长期治疗策略具有重要意义。与国内外其他抗精神病药物研究结果类似[2,11-13],只是早期反应率不同,可能与研究设计、使用抗精神病药物或基线水平不同有关。这些不同的结果也反映了患者对药物的反应不同。有研究提示,受体多态性可能与治疗反应有关[14]。
精神分裂症的急性期治疗一般为8~10周且必须足量足疗程。本研究结果提示,帕利哌酮缓释片能持续改善精神分裂症患者症状,2周的药物反应可能具有预测后期反应的作用。因此,临床医生在使用帕利哌酮缓释片时注意早期反应,可以根据早期反应优化随后的治疗策略。本研究存在一些局限性:研究是开放性的,无对照组,而且帕利哌酮缓释片为可变剂量;研究仅限于12周;收集患者仅限PANSS≥70分,严重程度较轻的患者也入组。早期反应和药物剂量以及病情严重程度的联系还需要进一步研究。
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