培美曲塞致Ⅳ度骨髓抑制1例

赵海清 ，吴志勇 ，邓 杰 ，伍建宇

（1.中国人民解放军总医院，北京 100853； 2.山西省神池县人民医院，山西 忻州 036100；3.云南省肿瘤医院，云南 昆明 650118）

患者，男，64岁，因诊断“右肺下叶腺癌，右侧胸膜转移10天”于2014年3月12日入院。既往无基础疾病，无食物药物过敏史。治疗前血常规、血生化指标均在正常范围。3月16日在中国人民解放军总医院肿瘤内二科行第1周期化学治疗（简称化疗），方案为注射用培美曲塞二钠（礼来制药有限公司，规格为每支 500 mg，批号为 J160925)800 mg+注射用顺铂（冻干型，齐鲁制药有限公司，规格为每支10 mg，批号为4120411DB)110 mg，化疗前3 d开始给予补充叶酸400 μg／d口服，维生素B12注射液肌肉注射1 mg预防培美曲塞的血液学毒性。化疗第4天出现腹泻，水样便，最多每日12次，化验大便常规未见白细胞，立即给予止泻对症治疗，急查血常规结果无异常。第5天出现高热，体温最高39℃，再次复查血常规示白细胞计数 1.08×109／L，中性粒细胞75%，血小板下降为89×109／L，立即给予重组人粒细胞集落刺激因子和重组人促血小板生成素注射液升白细胞和升血小板治疗，抽取血培养并化验大便，并给予亚胺培南预防感染。化疗第6天白细胞下降至 4度（白细胞计数0.44×109／L，中性粒细胞0）。化疗第 7天血小板下降至 49×109／L，在原治疗基础输注血小板。在止泻、升白细胞、升血小板、预防感染等对症治疗下，白细胞及血小板无回升（白细胞下降至4度持续4 d），发热、腹泻无好转。化疗第10天在原治疗基础上加用亚叶酸钙解救治疗（首剂100 mg／m2，后 50 mg／m2每 6 h 1 次）。第 11 天发热及腹泻明显好转，化验白细胞及血小板稍有上升。第12天无发热、腹泻，复查血常规白细胞上升至 5.18 ×109／L，血小板计数 75 ×109／L，停用亚叶酸钙解毒治疗，继续给予升白细胞及升血小板治疗。第13天化验白细胞计数 12.49×109／L，中性粒细胞 75%，血小板计数103×109／L，停止升白细胞及升血小板治疗。于3月31日顺利出院，嘱其院外监测血常规。

讨论：培美曲塞是新型的人工合成多靶点抗叶酸制剂，对多个叶酸依赖酶有很强的抑制作用，可从多个途径抑制嘌呤和嘧啶的合成，从而起到抗肿瘤作用[1－2]。培美曲塞相对比其他治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的3类新药毒性小、耐受性、安全性好，与铂类药物联用治疗晚期NSCLC目前受到推崇[3]。早期的临床试验中，培美曲塞所致的不良反应严重，主要表现为严重的骨髓抑制和胃肠道毒性，药物相关的死亡率高达4%[4]。补充叶酸和维生素B12可大大减轻其骨髓抑制和胃肠道不良反应，且不影响疗效。补充方法，在培美曲塞使用前7 d(至少4 d)开始口服叶酸350～1 000 μg，持续至治疗结束后21 d停服;在培美曲塞首次给药前1周内予维生素B12肌肉注射1 g，此后每3个周期注射1次。培美曲塞出现严重不良反应后应立即给予亚叶酸钙治疗，推荐首剂 100 mg／m2静脉给药 1次，后以 50 mg／m2每6 h给药 1次，治疗8 d。该患者在培美曲塞治疗前仅用3 d叶酸，出现Ⅳ度骨髓抑制考虑可能与叶酸补充不足致培美曲塞毒性增加有关；出现骨髓抑制、腹泻后给予升白细胞、升血小板、止泻等对症处理，一般状况未明显改善，但在应用亚叶酸钙解救治疗后血常规及腹泻明显好转。此患者提醒临床，使用培美曲塞时必须正确补充叶酸及维生素B12以预防其不良反应，不能心存侥幸，且在出现严重毒副反应时应及时予亚叶酸钙解救治疗。

[1]Hazarika M，White RM，Johnson JR，et al.FDA drug approval summaries:pemetrexed(Alimta)[J].Oncologist，2004，9(5):482 － 488.

[2]马 飞，李树婷，孙 燕.2006年培美曲塞研究新进展 [J].癌症进展杂志，2006，4(6):523 －528.

[4]孙 燕，石远凯.临床肿瘤内科手册[M].第5版.北京:人民卫生出版社，2007:840－846.