1例神经病理性疼痛的临床分析并药学监护

薛鸿林，林润华，林雪玉

（中国人民解放军第175医院·厦门大学附属东南医院，福建 漳州 363000）

1例神经病理性疼痛的临床分析并药学监护

薛鸿林，林润华，林雪玉

（中国人民解放军第175医院·厦门大学附属东南医院，福建 漳州 363000）

目的 探讨神经病理性疼痛的病因、诊断、治疗及药学监护。方法 分析1例多因素导致神经病理性疼痛的病因、诊断、治疗及药学监护经过，并结合文献对病因、治疗药物选择及药学监护内容进行分析。结果 该患者双下肢疼痛明确诊断为神经病理性疼痛，且以糖尿病周围神经病变类型为主，可能伴有化学治疗所致多发性神经病变类型，给予加巴喷丁为基础的联合止痛治疗，取得了较好的止痛疗效。结论 神经病理性疼痛诊断较复杂，重点在于明确病因，给予对因治疗和选用循证医学证据较充足的止痛药对症治疗。

神经病理性疼痛；病因；诊断；治疗；药学监护

神经病理性疼痛系指由周围和（或）中枢神经系统原发性和（或）继发性损害、功能障碍或短暂性紊乱引起的疼痛[1]。化学治疗（简称化疗）所致多发性神经病变和痛性糖尿病神经病变均属于周围性神经病理性疼痛。16%的糖尿病患者存在痛性糖尿病神经病变，其中12.5%的患者未能确诊，且有39%的患者未合理治疗[2]。因此，对于该类疼痛的诊断和治疗，特别是药物治疗应引起重视。本研究中通过全程监护1例伴发神经病理性疼痛药物治疗的患者，并结合相关指南和文献，分析探讨神经病理性疼痛的病因、诊断、治疗及药学监护。现报道如下。

1 病例资料

患者，男，49岁，已婚，因“确诊直肠癌肝转移9月余，化疗7周期”曾于2013年 2月 24日入院。3月无明显诱因出现消瘦。5月17日因既往糖尿病入院治疗，期间确诊直肠癌肝多发转移。2013年5月24日开始行XELOX方案（奥沙利铂针200 mg，静脉滴注，第1天；口服卡培他滨片1.5 g，每日2次，第1至14天；21 d为1个周期）化疗。8月8日行第4周期化疗后诉双手、双下肢踝关节出现麻木、疼痛，温水浸泡后可稍缓解，遇冷加重，影响夜间睡眠，疼痛强度（NRS）评分5分，考虑为奥沙利铂致Ⅳ度神经毒性反应，予甲钴胺注射液、维生素B6注射液对症治疗未见明显改善，予布洛芬缓释胶囊止痛效果不佳，改成盐酸曲马多缓释片后明显好转但易复发。于9月2日和10月15日改行伊立替康联合卡培他滨方案（伊立替康300 mg，静脉滴注，第1天；口服卡培他滨1.5 g，每日2次，第1至14天；21 d为1个周期）化疗2个周期。期间双下肢疼痛仍较重，经口服盐酸曲马多缓释片0.2 g、每12 h 1次，甲钴胺注射液500 μg静脉滴注、每日1次治疗后略有改善。考虑伴发卡培他滨致手足综合征，11月21日再次改为伊立替康联合替吉奥方案1个周期。化疗间歇期因双下肢及双足疼痛、双手指麻木症状加重且累及右膝关节，疼痛呈持续游走性、刀割样。12月17日我院疼痛科就诊，给予口服盐酸羟考酮缓释片(40 mg，每12 h 1次)、马来酸氟吡汀胶囊(0.1 g，每日3次)、尼美舒利分散片(0.2 g，每日2次)以及甲钴胺注射液(500 μg静脉滴注，每日1次)治疗后疼痛明显缓解出院。出院后自行停止化疗2月余，期间双下肢和右膝关节疼痛反复发作，影响夜间睡眠，间断服用曲马多缓释片，疼痛仅稍微缓解。今为进一步诊治入院。

既往史：10余年前在外院诊断为2型糖尿病，口服二甲双胍片(0.5 g，每日2次)和另1种降糖药（具体不详），疗程各约1周，血糖控制较差，后改成口服瑞格列奈片(2 mg，每日2 g，每日2次)后血糖下降至正常，但因未规律服用和监测，血糖控制不佳。

体格检查：双手、双足未见肿胀、红斑、脱屑、溃疡、水泡。脊柱生理弯曲正常，各个椎体叩击痛、各椎旁压痛、直腿抬高试验均为阴性，“4”字试验可疑。

辅助检查：2013年8月30日腹部CT示直肠占位性病变，考虑直肠癌伴盆腔淋巴结转移。12月17日行腰椎CT示L5～S1椎间盘轻度脱出，腰椎骨质增生；行双下肢肌电图示双腓浅神经、腓肠神经感觉神经传导速度未引出电位，双下肢运动神经传导速度未见异常。2014年3月3日行骨ECT扫描未见异常。

初步诊断：直肠癌Ⅳ期；肝多发转移瘤；2型糖尿病。

治疗经过：入院时诉双下肢及双足感觉迟钝、疼痛明显，呈胀痛样，以夜间疼痛明显，影响睡眠，站立时双足底感觉异常，疼痛时用双手按摩可减轻。查随机血糖示血糖11.69 mmol/L，糖化血红蛋白10.3%。考虑可能伴有卡培他滨化疗致手足综合征，给予盐酸曲马多缓释片(0.2 g口服，每12 h 1次)、甲钴胺片(0.5 mg，口服，每日9次)。治疗3 d后诉疼痛轻微缓解，但夜间疼痛仍明显，影响睡眠。药师建议加用大剂量维生素B6（300 mg/d）、维生素E、塞来昔布联合治疗，医师未采纳。于2014年2月27日改行雷替曲塞联合伊立替康方案化疗，化疗后患者疼痛仍明显，期间药师分析患者可能伴有糖尿病周围神经病变，建议加用α-硫辛酸和加巴喷丁胶囊治疗，与医师沟通后未得到采纳。3月2日经疼痛科会诊后给予改成氟比洛芬酯注射液(50 mg静脉滴注，早晨临时给药1次)和加巴喷丁胶囊(0.3 g，夜间口服)治疗1次后，诉夜间双下肢疼痛明显好转，转为轻度搏动性胀痛，以双足内侧为主，能安稳入睡，NRS评分1分。在化疗结束和疼痛得到控制后出院。

2 分析

2.1 相关病因分析

与化疗相关的多发性神经病变：患者行XELOX方案化疗4个周期后最初出现神经痛，当时奥沙利铂的累积剂量为485 mg/m2，当累积剂量大于200 mg/m2就容易诱发神经毒性[3]。而当时患者疼痛表现为四肢麻痛，遇冷加重，保温后缓解，这些特点均与奥沙利铂致神经毒性相关，故当时的疼痛应考虑奥沙利铂引起。但奥沙利铂致神经毒性停药后一般会逐渐恢复，其中位恢复期为15周[4]。结合患者的目前疼痛性质也已发生改变（如不再受冷热影响且疼痛未见缓解），考虑到患者使用奥沙利铂累积剂量较小，且停药时间较长（末次给药至今已5月余），停药后神经疼痛未见缓解，故认为患者疼痛与奥沙利铂致神经毒性相关性小。但由于仅40%患者停用奥沙利铂 6～8个月神经毒性能完全恢复[4]，故药师分析尚不能完全排除。卡培他滨可引起常见的手足综合征，最初出现的峰值时间是第2个治疗周期，且停药后症状会逐渐缓解[5]。其临床表现起初为轻微的皮肤改变或皮炎伴感觉异常（如麻木感、针刺感、烧灼感），但不影响日常生活，随后出现皮肤改变伴疼痛，轻度影响日常生活，最后出现溃疡性皮炎或皮肤改变伴剧烈疼痛，严重影响日常生活，且有明显组织破坏（如脱屑、水泡、出血、水肿）[6]。该患者已行卡培他滨化疗6个周期，但一直未出现皮肤相关改变，且已停用卡培他滨4月余，而疼痛症状未减轻反而加重。故药师认为患者疼痛与卡培他滨致手足综合征相关性较小，但考虑卡培他滨导致的累积神经毒性存在时间较长，故也不能完全排除。可见，该患者疼痛可能与化疗所致多发性神经病变引起的神经病理性疼痛相关。

糖尿病神经病变：该患者糖尿病病史10余年且长期血糖控制不佳，而长期高血糖将导致一系列代谢紊乱，干扰神经组织的能量代谢，使其结构和功能发生变化，导致神经病变[7]。患2型糖尿病10年者发生周围神经病变的发病概率达60%[8]。另外，患者目前表现为双下肢、双足对称性麻木、疼痛，且有压力觉异常，这些均与指南中关于糖尿病神经病变的诊断相符[9]。而患者最初表现为双足对称性疼痛，然后向上发展至双下肢，且以夜间加重为特点，并严重影响睡眠，这些特点也与痛性糖尿病神经病变的临床表现相吻合[10]。但指南同时指出，对于糖尿病神经病变的诊断，尚需排除化疗药物引起的神经毒性反应。目前患者虽暂停化疗2月余，但残存的细胞毒性反应仍不能完全排除，故目前患者疼痛与糖尿病神经病变致神经病理性疼痛明显相关，但不能确诊。

止痛药物的疗效：整个止痛治疗过程中，甲钴胺注射液、维生素B6注射液、布洛芬缓释胶囊等单药的疗效较差，曲马多缓释片虽有一定的疗效，但未能完全控制，给予盐酸羟考酮缓释片、马来酸氟吡汀胶囊、尼美舒利分散片以及甲钴胺注射液联合治疗后疼痛可控制，但夜间疼痛易复发，最后改成加巴喷丁胶囊联合氟比洛芬酯治疗后夜间疼痛明显减轻。说明单纯的营养神经或非甾体类药物止痛治疗对该患者无效，弱阿片类和强阿片类止痛药仅有一定效果，因氟比洛芬酯仅于早晨给药1次，考虑其半衰期仅5.8 h，夜间镇痛作用微弱，分析认为抗癫痫类药物对患者镇痛效果明显。上述药物的止痛疗效差别与《神经病理性疼痛诊治专家共识》推荐的治疗药物证据级别相符合，如推荐加巴喷丁作为痛性多发性周围神经病变的一线治疗药物，而曲马多及阿片类仅作为二线治疗药物，尚未推荐甲钴胺注射液、维生素B6注射液、非甾体类镇痛药止痛治疗[11]。故根据患者所选用的止痛药物和疼痛控制的相关性，也可明确诊断为患者伴发神经病理性疼痛。

其他：根据患者CT及骨ECT检查结果，目前暂未发现肿瘤较大压迫组织或神经，以及出现骨转移情况，故目前可排除因肿瘤压迫或神经浸润引起的神经病理性疼痛。根据患者腰椎CT检查提示L5～S1椎间盘轻度突出，以及直腿抬高试验等体格检查阴性结果，目前也可排除因腰椎间盘突出所致。可见，该患者双下肢疼痛可明确诊断为神经病理性疼痛，且以糖尿病周围神经病变类型为主，可能伴有化疗所致多发性神经病变类型。

2.2 药物治疗建议及用药教育

化疗所致多发性神经病变：对于奥沙利铂所致神经毒性，如果Ⅲ度以上，NCCN治疗指南建议停药；另外，可考虑选用还原型谷胱甘肽、单唾液四己糖神经节苷酯等循证医学证据较充足的药物治疗[12]。对于卡培他滨所致手足综合征，如果属2度或3度反应，应首选中断卡培他滨治疗，如果既往出现过3度及以上反应者，再次使用卡培他滨应降低剂量，同时可考虑给予维生素B6、维生素E、止汗剂、塞来昔布等对症治疗[13]。

糖尿病周围神经病变：以痛性糖尿病神经病变为主，根据美国《痛性糖尿病神经病变的治疗指南》[2]，按下列建议选择止痛药物治疗。对于抗惊厥类药物，建议首选普瑞巴林（A级证据），次选加巴喷丁（B级证据），最后选托吡酯（U级证据），不推荐奥卡西平、拉莫三嗪、拉科酰胺（均为B级证据）。丙戊酸钠（B级证据）虽有效，但因具有潜在的增加体重和恶化血糖控制的不良反应，应慎用。对于抗抑郁类药，建议首选阿米替林、文拉法辛和度洛西汀（均为 B级证据），文拉法辛联合加巴喷丁可能取得更好的疗效（C级证据）；次选地昔帕明、丙米嗪、氟西汀（均为U级证据）。对于阿片类药物，建议选用右美沙芬、硫酸吗啡、曲马多和氧可酮（均为B级证据）。其他治疗药物的选择，可考虑首选辣椒辣素和硝酸异山梨酯喷雾剂（均为B级证据），次选利多卡因贴片（C级证据），最后选用维生素和α-硫辛酸（均为U级证据）；不推荐选用可乐定、己酮可可碱和美西律（均为B级证据）。

用药教育：神经病变性疼痛是由多病因引起，如化疗和糖尿病等，关键在于治疗原发病。因此，暂停或更换可疑药物及控制血糖是关键，应按时长期服用降糖药并监测血糖，控制血糖在正常范围内。止痛药的使用应保持按时服用，而不能按需服用，以保证止痛的连续性，保持止痛药的镇痛疗效。

3 结语

神经病理性疼痛的诊断较复杂，主要通过患者的相关危险因素、症状、体征、辅助检查，以及通过鉴别诊断、诊断性治疗等方法来确诊。导致双下肢疼痛的病因呈动态变化，若采用静态思维处理问题，往往达不到治疗效果，反而贻误病情，增加患者痛苦。对于多病因可能导致的神经病理性疼痛，药师应结合指南，及时建议医师选用循证医学证据较充足的药物并采用联合方案治疗，发挥药师在治疗团队中的作用，使患者获得良好的服务，减轻疼痛。

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薛鸿林(1982-)，男，大学本科，主管药师，研究方向为抗肿瘤药物专业临床药学，（电子信箱）asctx472＠126.com。

2014-09-10)

R969.3；R952

A

1006-4931(2015)13-0059-02