原发性食管小细胞癌研究进展

杨 成，韩振国，李 婷

（吉林大学中日联谊医院胸外科，吉林长春130033）

原发性食管小细胞癌研究进展

杨 成，韩振国，李 婷＊

（吉林大学中日联谊医院胸外科，吉林长春130033）

目前，食管癌是一种常见的恶性肿瘤，组织学分型可分为鳞癌、腺癌等，其中以鳞癌最为常见，约占90%以上，而原发性的食管小细胞癌（PESC）则更为罕见。近年来，随着病理学技术的发展，以及食管癌外科手术切除技术的提高，文献报道的PESC发病率有所上升。由于国内的食管癌整体发病率高于国外，因此，近年来国内所报道的病例要明显多于国外。PESC的镜下、影像学以及临床表现与鳞癌、腺癌相类似，但其生物学特性、组织来源、预后均不同于鳞癌、腺癌等类型，其恶性程度高、局部及远处转移复发率高、预后差，由于其病例较少，目前PESC在治疗方案选择上存在着一些争议，尚无统一的治疗规范。本文对PESC近来年的研究进展做一综述。

1 临床特征

小细胞癌可以发生于体内的任何组织器官，但大多数都发生于肺内［1］，肺外组织较为少见，可发生于食管、胃肠道、子宫等，约占2.5%［2］。PESC为最常见的肺外小细胞癌［3］，具有恶性程度高、易早期转移、预后差等小细胞癌特点。PESC根据有无转移可分为局限期和广泛期，局限期是指无远处淋巴结转移，病变仅局限于食管及食管的周围组织；广泛期则指病变有远处脏器或淋巴结转移，主要转移脏器有肝脏、肺等，其中肝脏转移率达90%［4］。

PESC临床表现及发病年龄与其他类型食管癌相似，并无明显特异性，以50－70岁的中老年人多见，男性多于女性，主要临床表现为进食习惯的改变，如进食哽咽感、吞咽困难等，其他伴随症状则因肿瘤侵及周围不同而表现不一，如胸背部疼痛、声音嘶哑等症状，此外体重减轻也较为常见，病变多发生于胸中、下段，上段较为少见。PESC病情发展快，恶性程度高，多数就诊时已发生转移，据报道［5］，PESC淋巴结癌转移率为81.8%－100%。

2 病理学特点

2.1 组织学来源目前，关于PESC的组织来源尚有争议，各种文献报道也尚无统一，主要有两种观点，一种认为观点认为由于PESC可被神经内分泌标志物所标志，认为其起源于食管黏膜上皮的APUD（amine precursor uptake and decarboxylation）细胞，属于神经外胚叶源性肿瘤。另一种观点则认为，PESC来自于内胚层多功能干细胞，在外界多种致癌因素影响下原始干细胞开始发生癌变，大多数分化为鳞癌，少数的分化成为腺癌、小细胞癌［6，7］。这也解释了为什么PESC在形态学上的多样性，以及常伴有鳞癌、腺癌等成分。

2.2 形态学表现PESC大体上与鳞癌等相似，可分为髓质型、蕈伞型、溃疡型、缩窄型。PESC与肺小细胞肺癌在光学显微镜下形态相似，癌细胞多为黏膜下浸润生长，肿瘤细胞形态均一，胞核较大，染色深，块状排列，核分裂多见，大多数为燕麦细胞型，其他可有单纯小细胞型、基底细胞型、混合细胞型等［8］。

2.3 免疫组化特征近来，大多数资料研究认为神经内分泌化特异性抗体主要有神经元特异性烯醇化酶（NSE）、突触素（Syn）、嗜铬粒蛋白（CgA）、神经细胞粘附因子（CD56）、上皮膜抗原（EMA）、细胞角蛋白（CK）等［9］。但因PESC病例数量较少、病源之间的差异、以及所选用的方法不同等原因，各文献报道的结果也有所差异。Yun等［10］将21例PESC患者的肿瘤标本组织做了免疫组化检测，其各抗体阳性表达率分别是：Syn表达率最高，95.2%，CD56为76.2%，甲状腺转录因子1（TTF－1）为71.4%，CgA、NSE、EMA表达率均为61.9%，CK和S－100表达率分别为57.1%和19.0%。国内学者王小玲等［11］对63例PESC患者肿瘤标本组织进行免疫组化检测，结果显示NSE、CK、CD56、Syn、CgA的阳性表达率结果分别为：36.5%、41.3%、50.8%、60.3%和90.5%。路军等［12］对15例PESC患者肿瘤标本组织做检测，检测结果阳性率结果分别为：Syn 100%、NSE 100%、CD56 93.3%、CK 77%、CgA 53.3%。高峰［13］对63例PESC肿瘤组织进行免疫组化检测，发现NSE、CgA、CD56、Syn的阳性表达率分别为40%、60%、67%、90%。

3 诊断与分期

作为食管癌的一种，PESC的诊断主要依赖于影像学检查和内镜检查，如上消化道造影、胸部CT平扫等，以及组织病理活检。但由于术前胃镜取材受限，因此术前内镜活检误诊率比较高。高峰［13］报道的63例PESC中60例患者在术前行胃镜活检诊断为低分化鳞癌、低分化腺癌等，但在术后的病理结果回报为PESC。王卫杰等［14］对105例PESC患者中的65例进行的术前检查中，依靠内镜下组织病理活检从而确诊为PESC的只有14例，术前的确诊率较低。郭梅等［15］在72例PESC病例中发现其中有14例伴有伴鳞癌或腺癌的分化。由此可见PESC成分的复杂，为术前得到准确的诊断带来了诸多干扰，也给术前的一些治疗带来了或多或少的影响。另一方面，由于由不同的内镜医师取材和不同的病理医师进行术前病理诊断，在取材和诊断的过程中可能存在一定差异，这也对PESC的准备诊断造成一定影响。免疫组化标记在PESC的诊断中有着重要的作用［16］，有条件应该使用免疫组化检测和电镜观察来明确诊断。此外，PESC的诊断前提还应排除肺内或支气管内没有原发灶。Remick等［17］首次明确了肺外小细胞癌的具体诊断条件，第一，必须满足病理学诊断为小细胞癌；第二，必须排除肺部原发灶，如胸部CT平扫及气管纤支镜检查无异常，痰脱落细胞学检查与诊断为阴性；最后，还应做扫描电镜检查，以证明细胞质中神经内分泌颗粒的存在。

由于病例较少，食管小细胞癌还尚未建立标准的分期系统，因此有研究者将其与肺小细胞癌类比，依据VALSG（Veterans Administration Lung Study Group，VALSG）将PESC分成了局限期和广泛期，局限期指肿瘤病变局限食管或食管周围的组织，无淋巴结或只有区域淋巴结的转移；广泛期则指肿瘤病变出现了远处器官转移，如肝脏、肺、骨等，或有了远处淋巴结的转移，超出了局限期所指的范围。也有研究者根据2002年的美国抗癌协会的标准，对PESC进行了TNM分期。王准等［18］将国内1998－2005年文献报道中的743例PESC进行了回顾性分析，其中Ⅰ期17例，Ⅱ期199例，Ⅲ期204例，Ⅳ37例。吕纪马等［19］报道了126例PESC的病例，其中局限期85例，广泛期41例。也有学者为了便于更加系统的研究PESC，将这两种方法结合到了一起，如美国的Ku等［20］报道的22例PESC中，局限期18例，广泛期4例，在TNM分期当中Ⅰ期、Ⅱ／Ⅲ期、Ⅳa期、Ⅳb期则分别为1例、10例、3例、8例。

4 临床治疗及预后

PESC与其他小细胞癌一样，属于全身性疾病，远处转移早，恶性程度高，但由于其发病率低，目前尚无大样本量的病例随机对照研究，对其认识尚不清楚，国内外文献多为一些病例报告，治疗规范也没有形成统一。手术、放疗、化疗相结合是有效的治疗方法。

局限期的PESC首选手术治疗，手术原则同其他食管肿瘤相同，需完整切除病变范围，并行彻底的区域淋巴结清扫。行手术切除肿瘤原发灶后，可减少肿瘤复合，另外由于PESC常伴有鳞癌、腺癌等对放化疗不太敏感的成分，手术将其切除后可提高术后放化疗的效果。因此对Ⅰ、Ⅱ期患者手术切除是主要的治疗方法，术后辅以化疗可提高治疗效果；对Ⅲ、Ⅳ则应以放疗、化疗为主要治疗手段。宋岩等［21］报道的151例PESC中52例局限期患者在行食管癌根治术后进行了辅助治疗，其中位生存期为13.4个月，另有46例局限期患者在接受了食管癌根治术后为进一步接受放化疗等辅助治疗，其中位生存期则仅为9个月。数据可见，术后接受放化疗等辅助治疗的效果要明显优于单纯手术治疗。赵华锋等［22］报道的67例PESC中局限期31例，采用了手术治疗，术后辅以化疗的方法，中位生存期为16个月。高兰婷等［23］对术前就能确诊为PESC的患者，建议行以放化疗为主的综合治疗，化疗方案可参照肺小细胞癌的方案；对术后诊断为PESC的患者建议其接受早期化疗，必要时需结合放疗。

对于广泛期PESC患者，治疗方法多采用全身化疗辅助放疗。Ku等［20］认为依托泊苷＋顺铂是最常用的方案，其他较常用的药物还有紫杉醇、伊立替康等。8例广泛期PESC患者接受化疗后的中位生存期为8.5个月。虽然化疗在对PESC的治疗过程中发挥了巨大的作用，但PESC与肺小细胞癌一样面临着化疗后化疗后复发率高的问题，以EP方案为基础的化疗并没有明显小细胞癌的生存率［24］。

PESC与食管鳞癌相比具有侵袭性强、转移早、预后差等特点，由于PESC的发病率低，目前缺少大规模病例随机对照研究，但根据现有的国内外文献报道来看，单纯的手术、放疗、化疗都不能有效控制本病，治疗关键仍在于早发现、早诊断、并进行合理的综合治疗。

［1］Terada T.KIT and PDGFRA in esophageal pure small cell carcinoma［J］.Int J Clin Exp Pathol，2011，4（7）：718.

［2］Haider K，Shahid RK，Finch D，et al.Extrapulmonary small cell carcinoma.：a Canadian province’s experience［J］.Canaer，2006，107（9）：2262.

［3］Galanis E，Frytak S，Lloyd RV.Extrapulmonary small cell carcinoma［J］.Cancer，1997，79（9）：1729.

［4］Medgyesy CD，Wolff RA，Putnam JB，et al.Small cell carcinoma of the esophagus：the University of Texas M.D.Anderson Cancer Center experience and literature review［J］.Cancer，2000，88（2）：262.

［5］王海东，邱 阳，吴 蔚，等.28例原发性食管小细胞癌外科疗效分析［J］.苏州大学学报（医学版），2007，27（2）：303.

［6］Walenkamp AM，Sonke GS，Sleijfer DT.Clinical and therapeutic aspects of extrapulmonary small cell carcinoma［J］.Cancer Treat Rev，2009，35（3）：228.

［7］Frazier SR，Kaplan PA，Loy TS.The pathology of extrapulmonary small cell carcinoma［J］.Semin Oncol，2007，34（1）：30.

［8］张志庸.协和胸外科学［M］.北京：科学出版社，2009：672－698.

［9］Johnson PW，Joel SP，Love S，et al.Tumour markers for prediction of survival and monitoring of remission in small cell lung cancer［J］.Br J Cancer，1993，67（4）：760.

［10］Yun JP，Zhang MF，Hou JH，et al.Primary small cell carcinoma of the esophagus：clinicopathological and immunohistochemical features of 21cases［J］.BMC Cancer，2007，7：38.

［11］王小玲，刘爽，吴国祥，等.食管小细胞癌的临床病理分析［J］.中国临床肿瘤，2004，31：65.

［12］路 军，吕 宁，薛丽燕，等.原发性浅表食管小细胞神经内分泌癌15例的临床病理学特征［J］.中华病理学杂志，2011，40（11）：736.

［13］高 峰.97例局限期食管小细胞癌的手术治疗及预后分析［J］.江苏医药，2012，38（15）：1850.

［14］王卫杰，周福有，宋清荣，等.原发性食管小细胞未分化癌105例外科治疗［J］.临床外科杂志，2004，12：650.

［15］郭 梅，赵一电，景丽萍.原发性食管小细胞癌72例病理分析［J］.实用癌症杂志，2007，22（3）：318.

［16］Noguchi T，Takeno S，Kato T，et al.Small cell carcinoma of the esophagus；clinicopathological and immunohistochemical analysis of six cases［J］.Esophagus，2003，16（3）：252.

［17］Remick SC，Hafez GR，Carbone PP.Extrapulmonary small cell carcinoma a review of the literature with emphasis on therapy and outcome［J］.Medicine，1987，66（6）：457.

［18］王 准，封 巍，郑 晓，等.食管小细胞癌的临床分析［J］.中华癌症杂志，2006，16（6）：508.

［19］吕纪马，梁 军，王金万，等.126例小细胞食管癌的临床分析［J］.中华肿瘤杂志，2009，31（2）：121.

［20］Ku GY，Minsky BD，Rusch VW，et al.Small－cell carcinoma of the esophagus and gastroesophageal junction：review of the Memorial Sloan－Kettering experience［J］.Ann Oncol，2008，19（3）：533.

［21］宋 岩，王绿化，赫 捷，等.151例食管小细胞癌的治疗与预后分析［J］.癌症，200928（3）：303.

［22］赵华锋，赵锡江，唐 鹏，等.原发性食管小细胞癌的诊疗及预后（附67例报道）［J］.天津医科大学学报，2007，13（3）：378.

［23］高兰婷，吕长兴，王家明，等.原发性食管小细胞癌临床特征及预后分析［J］.上海交通大学学报（医学版），2011，31（3）：357.

［24］Rosti G，Carminati O，Monti M，et al.Chemotherapy Advances in small cell lung cancer［J］.Annals of Oncology，2006，17（5）：99.

2014－02－27）

1007－4287（2015）02－0347－03

＊通讯作者