TPP框架协议草签背景下谈我国新药审批制度改革

高雅，王超

·讲座·

TPP框架协议草签背景下谈我国新药审批制度改革

高雅*，王超*

编者按

近年，知识产权，特别是专利在促进我国医药生物技术研发和产业发展中的作用越来越大。随着我国国家知识产权战略的逐步推进，医药企业实现由仿制向自主创新的模式转变将成为大势所趋。为了能及时有效地保护科研人员的智力成果，申请专利是最佳选择。为了帮助广大医药工作者进一步了解医药及生物领域知识产权保护的政策和法律法规，提高发明专利申请文件的质量，了解专利局的审查实践，更好地做好专利申请工作。我刊特邀了国家知识产权局专利局专利审查协作北京中心相关专家撰写了系列讲座，希望能够对医药企业，科研院所的相关工作人员提供一定的帮助。

“跨太平洋战略经济伙伴协定”（TPP）于 2015年10月5日取得实质性突破，美国、日本和其他 10 个泛太平洋国家在亚特兰大召开的部长级会议中达成框架协议，该协议旨在消除协议国家间从汽车到大米在内的广大商贸产品的贸易壁垒，协议的全文由成员国新西兰在北京时间11月5日率先在其政府网站上公布。其中，知识产权保护规则的谈判是 TPP 框架协议商讨的重要部分，本文以 TPP协议关于药品专利保护和新药审批相关进展为契机，比较中国和美国在新药审批制度方面的种种差异，通过全面深入的比较研究，为我国正在进行中的新药审批制度改革提出建议。

近年来，美国一直不遗余力地推动 TPP 框架协议的磋商和签署，试图进一步构建以美国为主导，按照美国“游戏规则”运行的所谓自由贸易体系。TPP 协议最初是由新西兰、新加坡、智利和文莱四个国家发起的一项多边自由贸易协定，经过成员的逐步扩充，目前形成了以美国主导，日本、加拿大、澳大利亚、墨西哥、越南、秘鲁、马来西亚等 12 个成员国参与，涵盖全球 40% 的经济产出的庞大成员国体系，谈判至今已经进行了 5年多，该体系设置了较高的贸易标准以及更加严格的知识产权保护力度，其中，知识产权保护规则的谈判是 TPP 框架协议磋商的最重要的部分之一，如果 TPP 协议最终正式签署，其中关于知识产权尤其是新药保护的相关条款将对世界生物医药行业具有重大的影响，虽然对于我国而言，目前加入 TPP 贸易体系的条件并不成熟，但是我们需要充分了解美国制定的这一全新的贸易体系，深入分析它对我国医药行业的影响，做到知己知彼，百战不殆。

TPP 协议的全文共有 30 章，2000 多页，其中与知识产权直接相关的章节长达 74 页，通过目前公开 TPP 框架协议全文关于知识产权保护的条款来看，TPP 协议在以下方面进行了调整性规定：①新药专利期的合理化调整。美国为了保证合约的顺利签署，在生物制剂专利保护期方面进行了一定的让步，没有坚持其对生物制剂最长 12年保护期的要求，协议最终规定各成员国在一种新药被批准销售后，至少 5年内禁止他人开发仿制药。对于生物制剂的保护则提供了可选择的最长 8年的保护期［1］；②TPP 协议制定了更为严格的新药以及化学制剂数据保护规范，例如，其对新药研发的相关数据提供了至少 5年专有保护，相关数据包括大量的临床前和临床试验数据，这些数据可以证明新的治疗方法安全有效。想要获得审批的生物仿制药公司需要提供自己的临床前和临床试验数据以证明安全和效能，或者可以等数据保护期结束，利用创新者在简化审批中事先批准的数据，因此，制定更严格的数据保护使得仿冒商无法更快地使用现有的临床数据授予仿制药以市场准入。对于农业相关的化学试剂，TPP 协议提供了更为严格的 10年的相关数据的专有保护，这对发展中国家仿制农业化学试剂并进入成员国市场设置了更严格的障碍；③“对任何已知产品的新的用途或新的使用方法”提供专利保护，使得跨国药企基于现有专利产品通过微小的“创新”，不断产生衍生药物，形成事实上的专利永续状态，对市场进行永续霸占。由于跨国药企创新药专利期的延伸，创新药与衍生药的专利永续霸占以及仿制药临床数据受限，增加了发展中国家以及欠发达国家的医保负担。此外，为了遏制某些国家在 PCT 专利审批时的拖沓行为，TPP 协议还特别规定，对于非申请人过错导致的专利审批拖延超过 5年（以申请文件递交日起算）或超过 3年（以申请人要求专利进入实质审查之日起算），成员国需要延长保护期以补偿申请人由于其不合理拖延造成的损失。这项规定通过缩短专利审批时间，有效地延长了专利的事实保护期。

针对国内而言，为了更好地应对知识产权规则以及药物专利保护的全球性规范化、严格化的大趋势，我国需要更加重视创新药的研发、提高创新类新药审批效率、加快与国际接轨，只有这样才能在未来的 TPP 框架下占领属于我国医药产业的一席之地，下面我们通过对比中国和美国在新药审批制度中的异同以及目前的创新现状，提出我国在新药审批制度改革中需要注意的相关问题以及若干建议。

1 美国创新药物审批程序

美国具有全世界最严格的新药审批制度，从统计数据来看，一种研制的新药从实验室到消费者平均需要花费 10～15年的时间，均值投入为 8 亿美金，失败率极大，平均每筛选 5000～10 000 种化合物才能获得一种新药。以罗氏研发银杏内酯为例，研发总成本为 66.145 亿元人民币、需花费 7 000 874 个小时、进行 6587 次实验、423 个研究者参与研发，最后得到药物银杏内酯，这样的研发成本和耗费的时间是绝大多数企业无法承受的。根据权威数据，美国创造了世界上 60%～70% 的新药，而我国 97% 为仿制药。由此可见，严格的审批制度并没有扼杀新药的诞生，反而通过早期介入药品研发以及规范研发流程催生了众多经得起市场和消费者检验的创新药品。因此，我们有必要深入了解美国的新药审批和评价体系的构成和运行情况。

在美国，一般而言，从一个实验室发现的新化合物发展成为一个治疗疾病的药物，需要经过如下开发阶段：临床前研究（一般 2～10年）——临床前试验（一般 3～6年）——新药临床研究申请—— I 期临床试验—— II 期临床试验—— III 期临床试验——新药申请——批准上市。下面对上述流程中涉及审批的部分进行简单介绍。

1.1 新药临床研究申请

当一个化合物通过了临床前试验后，就可以向 FDA 提交新药临床研究申请，以便可以将该化合物应用于人体试验以及开始后续研究。如果在提交申请后 30 d 内 FDA 没有驳回申请，那么该新药临床研究申请即被视为有效，表示FDA 认可相关厂商可以开始着手进行人体试验的相关研究。新药临床研究申请需要提供先前试验的详细材料：计划将在什么地方，由谁以及如何进行临床试验的全面说明；新化合物的结构；投药方式；动物试验中发现的所有毒性情况；该化合物的制造生产情况。所有临床方案必须经过机构审评委员会的审查和通过。每年必须向 FDA 和机构审评委员会汇报临床试验的进程和结果。

1.2 I 期临床试验

这一阶段的临床试验一般需要征集 20～100 名身体状况健康的志愿者进行试验研究。该阶段的实验目的主要是为了提供该药物的安全性资料，包括但不限于该药物的安全剂量范围，同时也要通过这一阶段的临床试验获得其吸收、分布、代谢和排泄以及药效持续时间的数据和资料。根据经验，该阶段的临床试验获得 FDA 认可和通过的概率较大。

1.3 II 期临床试验

这一期的临床试验通常需要征集 100～500 名相关患者进行试验。其主要目的是获得药物治疗有效性资料。II 期临床试验是新药临床评价中最关键的一期试验。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机、盲法、对照临床试验。

1.4 III 期临床试验

这一期的临床试验通常需 1000～5000 名临床和住院患者，一般要求试验在多个医学中心进行，在医生的严格监控下，进一步获得该药物的有效性资料和鉴定副作用，以及与其他药物的相互作用关系。该阶段试验一般采取多中心，安慰剂或（和）有效对照剂，对照和双盲法试验。III 期临床试验是整个临床试验中最主要的一步。该阶段的临床试验失败率较大，成为众多医药巨头的滑铁卢。

1.5 新药申请

在完成所有三个阶段的临床试验并分析所有资料及数据，如证明该药物的安全性和有效性，则可以向 FDA 提交新药申请。新药申请需要提供所有收集到的科学资料，通常申请材料多达 100 000 页，甚至更多。按照法规，FDA 应在 6 个月内审评完新药申请。但是由于大部分申请材料过多，而且有许多不规范之处，因此往往不能在这么短的时间内完成。1999年对于单个化学分子药的审评时间平均为12.6 个月［2］。

1.6 批准上市

一旦 FDA 批准新药申请后，该药物即可正式上市销售，供医生和患者选择。但是还必须定期向 FDA 呈交有关资料，包括该药物的副作用情况和质量管理记录。对于有些药物，FDA 还会要求其在上市以后做第 IV 期临床试验，以观测其长期副作用。此外，对于疗效显著改进以及治疗严重或危及生命疾病的药品，可以通过美国的 FDA 特殊审评程序快速通道，在保证严谨性的前提下获得最快速度的审批和上市许可。

2 中国创新药物审批程序及存在不足

在我国，审批流程大体与美国相似，主要分为以下阶段：项目立项——临床前试验——临床试验的申报和审批——I 期临床试验—— II 期临床试验—— III 期临床试验——新药注册审批申请——批准上市—— IV 期临床试验——管制生产。但与美国相比，我国新药审批制度存在以下问题：

2.1 药品审批积压严重

根据国家食品药品监督管理总局公布的《2014年度药品审评报告》显示，2014年，国家食品药品监督管理总局药品审评中心完成了 5261 个药品注册申请的技术审评，较 2013年的审评完成量增加了 12.9%，待审任务积压 18597 件，较 2013年又增加了 4362 个。由此可见，我国药品审批积压问题已经十分严重，其中一个重要的原因是我国药审人员严重不足，食药监总局人士表示，“负责国家药品注册技术审评工作的药审中心，目前在编人员一共115 人，其中技术审评岗位人员仅有 89 人”，这样的人才储备显然无法承担日渐繁重的药品审批任务。此外，新药审批涉及很多专业知识，只有具备一定专业知识的专业人员才能胜任，目前我国显然缺乏足够多的人力资源储备来应对这一问题。

2.2 审批时限灵活性差，缺乏目标式的审批理念

我国的药品审批进度慢一直以来备受业界诟病，其审批缺乏针对性和灵活性是其审批进度慢的一个最重要原因。众所周知，我国已经成为宫颈癌肆虐的“重灾区”，中国每年约有 10 万新发病例，占世界子宫颈癌新发病例总数的五分之一，每年约 3 万妇女死于子宫颈癌。现有的研究成果已经证实：高达 99% 的子宫颈癌病例都与人乳头状瘤病毒有直接关系，宫颈癌是唯一可用疫苗来预防的癌症，目前已经上市多年的针对人乳头状瘤病毒的宫颈癌疫苗产品能够有效预防 80% 的宫颈癌的发生。2014年12月3日，WHO发布新指导，提倡女性注射 HPV 疫苗，进行子宫颈癌筛查，以做好宫颈癌防控。早在 2006年，经美国 FDA 批准，HPV 疫苗成为世界上首个预防癌症的疫苗。

目前，在全球范围应用的 HPV 疫苗主要有两款，一是由默沙东公司研发的“佳达修”（Gardasil），另一个是由葛兰素史克研发的“卉妍康”（Cervarix）。根据 WHO 公布的数据，自 HPV 疫苗问世以来，全球超过 120 个国家准许 HPV 疫苗接种注射，超过 33 个国家推行了疫苗接种计划。HPV 疫苗诞生 9年以来，已挽救了上百万人的生命。目前为止，已经有超过 4 家企业（2 家国外公司、2 家国内公司）在中国申请了宫颈癌疫苗的药品审批。默沙东公司早在 2009年就在中国大陆开始了 Gardasil 的基础 III 期临床试验，而葛兰素史克公司也在 2007年开始了在大陆地区的临床试验，虽然中国公司起步相对国外医药巨头略晚，但是其中之一的厦门万泰沧海生物科技有限公司的宫颈癌疫苗 III 期临床试验也已在 2012年11月启动，至今已有3年时间，但是截至到目前，仍没有一家公司通过我国食药监总局审批。究其原因，与我国食药监总局坚持以“二级以上瘤变”作为评价疫苗疗效的替代终点有密切的关系。

我们知道，评价药品有效性是 III 期临床试验最重要的目的，针对宫颈癌疫苗而言，虽然最佳判断终点是出现不可逆的癌变，但由于个人从感染病毒到持续发作、再到癌变、最后形成恶性肿瘤，中间的过程会长达 10～20年不等的时间，医药厂商很难在短时间内获得大量的满足食药监总局要求的有效临床数据，因此，国际学术界已经达成共识：“应以持续感染作为终点”，如果使用疫苗后能防止持续感染或者降低持续感染率，就认可疫苗的作用，即以“持续感染”作为判断宫颈癌疫苗有效性的“替代终点”。2014年4月1日，世界卫生组织发布《预防 HPV 疫苗试验的主要终点专家小组报告》，其中提到：“建议将宫颈或肛门内 6 个月或更长时间的 HPV 持续感染作为临床试验的替代终点指标，以此评估疫苗的有效性”。由于国外包括日本、韩国等亚洲国家采用的判定疫苗有效性的方法与我国不同，缩短了临床试验时间，疫苗很快通过审批得以上市并已经应用多年。因此，在国内迫切需要宫颈癌疫苗的现实需求情况下，应该考虑以“持续感染”作为宫颈癌疫苗效果评价标准，提高审批的灵活性和针对性，尽快完成对相关宫颈癌疫苗的新药审批工作。

2.3 缺乏针对性高、便于操作的特殊审批机制

依照公开数据，目前已知全球共有 7000 多种罕见病，其中仅有 400 多种疾病有相关治疗药物，国际上将治疗罕见病的药物称为孤儿药。在我国，这 400 种孤儿药只有不到 20% 上市。更麻烦的是，在产的 80 多种孤儿药中还时不时有品种存在一药难求的状况［3］。虽然我国已于 2009年出台《新药注册特殊审批管理规定》，将罕见病用药审批列入特殊审批范围，但是目前仍然缺乏对被认定为孤儿药的临床药物审批特别通道以及个性化的审批规定。反观美国，FDA 考虑到孤儿药由于受众非常少，潜在市场小，药企原本对研发这类药缺乏兴趣，因此在多个方面对孤儿药审批给予了众多的优惠政策甚至立法支持。例如，1983年通过了一项法案，名为孤儿药法案（Orphan Drug Act，ODA），其主要内容和对孤儿药研发的促进主要表现在：①联邦政府对药企在孤儿药的研发经费退税（最高可达 50%），以及相关竞争性联邦经费支持；②增强专利和孤儿药市场化保护；③快速审批程序；④规模更小的临床试验。尤其是 FDA 充分考虑到孤儿药受众少，难以获得大量的临床数据，针对性的放宽了对临床人数的要求，有的孤儿药，即使是在 III 期临床阶段只有几十个患者也最终批准上市了。此外，孤儿药的上市不但享有快速审批通道，并且一旦上市就有 7年的市场独占期（无论是否享有有效的专利保护），正是由于美国政府在新药审批方面对研发孤儿药的厂商给予的巨大支持，促进了美国医药公司对孤儿药研发的热情。截至 2013年4月，美国共有 377 种孤儿药被 FDA 批准。2012年FDA共批准了 39 种新药，其中，孤儿药有 13 种，占了 33%，事实上，在过去 6年中，FDA 批准的孤儿药所占比例为33%～37%。FDA 新药办公室主任 John Jenkins 预测以后FDA 批准的新药中孤儿药所占比例还会进一步增长［4］。综上所述，我国亟需开辟针对孤儿药的快速审批绿色通道，通过对孤儿药的个性化审批和研发资助实现我国孤儿药领域研发水平的跨越式发展。

3 建议

新药审批关系到整个医药行业的发展，涉及国计民生，为了解决我国在创新药物审批程序中存在的上述问题，现提出以下几点针对性的建议仅供参考：

3.1 解决注册申请积压案件

为了加快提速新药审批，解决药品审批积压问题，亟需引入一批具备医药专业知识背景的人才。因此，当务之急，应扩充技术审批岗位人员，才可尽快缓解案件积压情况。2015年7月31日，食药监总局已经发布了《关于征求加快解决药品注册申请积压问题的若干政策意见公告（2015年第 140 号）》，此文件释放了新药审批制度改革的信号。自从 2015年以来，在人员不足问题上，为了集中评审，缓解药品审批积压，国家食药监总局已经在增加人才招聘，为了与欧美申报时间持平，组织专门小组对重新申报的品种进行集中审批，大幅度缓解了药品积压的压力。可见，食药监总局已开始储备人力资源从而提速新药审批；再者，提高药品审批标准，加强临床试验全过程监管，坚决查处和打击在资料申报过程中临床试验数据弄虚作假等行为，发现弄虚作假情况，必须依法从严处罚，对出具虚假试验结果的研究机构取消相关试验资格，处罚结果向社会公布。最近，食药监总局征求加快解决药品注册申请积压问题的若干政策意见，而相关措施的出台必将有助于解决积压问题，尽快实现注册申请和审评数量年度进出平衡。

3.2 提供审批时效灵活的审批机制

鼓励以临床价值为导向的药物创新，优化创新药的审评审批程序，对临床急需的创新药加快审评，建立审批绿色通道。比如，加快审评审批儿童用药、恶性肿瘤、孤儿药、重大传染病等疾病的创新药、临床急需药物、列入国家科技重大专项和国家重点研发计划的药物、欧盟美国同步申请药品以及创新治疗方法、具有显著治疗优势的创新药等对国计民生有重要影响的新药和仿制药，并且通过政策引导、配合税收、用地等配套优惠措施促进相关企业提高对诸如孤儿药、临床急需药物等小众急需类药品的研发和生产的投入，加快医药细分产业的发展，争取在某个或某些医药品种中取得国际领先的地位，从而带动我国整个医药产业的快速发展。

此外，针对跨国药企的创新药进入中国存在滞后期，针对疾病的特效药并未在国内销售等问题，国务院正式印发《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见（2015年第44 号）》中提出：允许境外未上市新药经批准后在境内同步开展临床试验，鼓励国内临床试验机构参与国际多中心临床试验，符合要求的试验数据可在注册申请中使用。对创新药临床试验申请，重点审查临床价值和受试者保护等问题，这些举措对提高我国新药审批时效性和灵活性开了一个好头。

3.3 提高仿制药质量

TPP 框架协议中提及需要对原研药临床数据保护，将直接影响到在专利保护期内，仿制药无法借用原研药临床数据，需提供自己的临床前和临床试验数据用于仿制药审批。对于仿制药大国的中国，亟需对仿制药质量低、雷同高、剂型混乱的现状做出对策，提高仿制药标准是新药审批工作的重中之重。根据英国制药和生物科技行业预测及分析公司Evaluate Pharma 分析，从 2012年1月1日起至 2016年 12月31日起的 5年间，全球将有多达 631 个专利药到期，专利药到期高峰的到来意味着仿制药市场将获得空前机遇。在美国，化学仿制药由 FDA 医药评审与研究中心（CDER）属下的仿制药办公室审批，主要审查几个重点方面：生物等效性、化学生产/微生物控制、标签说明以及现场检查。其中，生物等效性是仿制药简化新药申请（abbreviated new drug application，ANDA）的关键，FDA 规定 ANDA 必须证明其仿制药与参照药的药学等效性（PE）和生物等效性（BE）。BE 是评价两个药品的相对生物利用度，主要着眼于药品性能的比较［5］。但在我国现行的仿制药质量标准主要看活性成分和外观，至于性状是否和原研药相符，以及和原研药在给药途径、剂量、使用条件和临床效果上的一致性标准“仍在探索”。换句话说，我国目前的大部分仿制药仅能够做到化学等同，而生物等同、安全等同以及临床等同这些工作仍未得到有效重视和开展，这就导致了我国相当一部分已经上市的仿制药的药效无法和原研药同日而语，在临床上的表现难以令人满意，以上种种现实造成了从 1950 -2012年我国的仿制药利润率仅为 5%～10%，与国际仿制药 40%～60% 的利润率显然难以相提并论。因此，对于新药审批调整中如何提高仿制药审批标准，其中包括生物等效性检验、药物辅料检验等重要方面需加以重视，例如，需要全面调整关于仿制药的审批规范中对数据完整性的要求，提高我国仿制药的质量标准和技术评审的技术门槛。此外，我们建议相关审批部门不仅要对主要活性成分进行明确要求，还要进一步提高对药物辅料的使用标准，要求相关企业在审批中申报药品所使用的辅料以及辅料生产企业的良好生产规范证书以及化验分析证明。

4 结语

药品的专利保护已经成为 TPP 争议的核心焦点，TPP框架协议中所谓的更高标准的自由贸易区模式，实际上包含了更高标准的知识产权保护。如果该协定得以完全通过并被广泛接受，意味着全球公共卫生格局将产生重大的变化。在该大趋势下，应鼓励我国药企依靠创新驱动药品发展，并提高我国新药审批部门对创新类新药审批效率，促进企业研发更多具有自主知识产权的新药，并争取占领国际市场，只有这样，才能充分调动药企的研发积极性，加快推动我国由仿制药大国向创新药强国的转变，更快更好地适应由 TPP 框架协议签订即将带来的全球医药产业发展的新格局。

［1］ Gan G. The TPP agreement finalized， the five major influence to the biological pharmaceutical industry. Biodiscover.com， （2015-10-10）［2015-10-18］. http：//www.biodiscover.com/news/industry/122366.html.（in Chinese）

Gan G. TPP协议敲定， 对生物制药行业的5大影响. 生物探索，（2015-10-10） ［2015-10-18］. http：//www.biodiscover.com/news/industry/ 122366.html.

［2］ The FDA approval process for NDA. Wenku.baidu.com， （2011-09-09）［2015-10-18］. http：//wenku.baidu.com/view/43bde57e27284b73f2425 092.html. （in Chinese）

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［3］ Ma JZ. Orphan drugs need to save Chinese style. Medicine Observer，2015-10-15（A2） ［2015-10-18］. （in Chinese）

马建忠. 孤儿药需要中国式拯救. 医药观察家报， 2015-10-15（A2）［2015-10-18］.［3］ Medical Cloud Information. Analysis of the development of orphan drugs from the examination and approval of FDA. Bioon.com（2014-04-14） ［2015-10-18］. http：//www.bioon.com/industry/market/ 594404.shtml. （in Chinese）

医药云端信息. 从FDA的审批分析孤儿药的发展前景. 生物谷，（2014-04-14） ［2015-10-18］. http：//www.bioon.com/industry/market/ 594404.shtml.

［4］ Ministry of Commerce of the People's Republic of China. Guidelines for the export of drug registration technology. ［2015-10-18］. http：// policy.mofcom.gov.cn/export/ckyp/c4.action. （in Chinese）

中华人民共和共商务部. 出口药品注册技术指南. ［2015-10-18］. http：//policy.mofcom.gov.cn/export/ckyp/c4.action.

10.3969/j.issn.1673-713X.2015.06.021

100190 北京，国家知识产权局专利局专利审查协作北京中心

高雅，Email：yazi_g_123678@163.com；王超，Email：wangchao198461@gmail.com

*同为第一作者