强直性脊柱炎：一种被忽视的全身性疾病

李坤鹏 黄烽

强直性脊柱炎：一种被忽视的全身性疾病

李坤鹏 黄烽

强直性脊柱炎（AS）是一种以中轴和外周关节炎症为主要临床表现的慢性自身免疫病与炎症性疾病，X线骶髂关节炎是诊断的主要标准之一，而肌腱附着点炎是AS的病理学特征。近年来国际风湿病学界对AS的认识发生了较大的改变，认为AS作为一种慢性系统性炎性疾病，除了侵犯中轴及外周关节外，还常伴随眼睛、皮肤、胃肠道、心血管等关节外器官的受累表现以及由此带来的焦虑、抑郁等各种心理症状，且眼睛、心脏等重要器官受累及心理疾患将会导致工作能力的丧失及更高的致残率，同时也会影响医生的治疗决策[1]。2015年欧洲抗风湿病联盟大会上，许多学者提出应高度重视AS的关节外表现，并强调AS是一种全身性疾病这一观点，在制定治疗方案时需联合眼科、皮肤科、消化科甚至心理科等其他专科医师共同进行。

1 AS脊柱与关节外表现容易被忽视

国际风湿病学界对AS的普遍认识始于20世纪70年代发现HLA-B27与之密切相关后，当时对该病的认识还限于其与类风湿关节炎的不同，即类风湿因子阴性，关节的受累以中轴关节(骶髂关节、脊柱及椎小关节)为主，很少有外周关节受累，即便出现了外周关节受累，也与类风湿关节炎不同，主要累及下肢大关节，呈非对称性。如果AS患者出现上肢关节受累，或检查发现类风湿因子阳性，往往认为两种疾病合并。随后的临床实践逐渐认识到AS亦可累及下肢的小关节、上肢关节，还可有眼睛、皮肤、胃肠道、心血管等关节外器官的受累表现。由于这些关节外症状并不与疾病的活动关联，可以早于腰背痛与关节炎多年出现，也可在AS的主要临床症状得到控制、疾病稳定时发生，所以往往被忽视，患者本人也觉得这些表现与AS无关，就诊时往往未提及。因此长期以来，临床医生根据疾病名称(脊柱与炎症)、主要临床表现、诊断标准、病理学特征等对AS的认识仍集中在中轴和外周关节上，忽略其关节外表现。目前国际通用的1984年纽约修订的AS诊断/分类标准也基本只关注骶髂关节和脊柱的受累，明显忽视了脊柱与关节外的临床表现。目前国际上关于AS“达标治疗”的评价也集中在患者的中轴和外周关节及血清学指标改善等方面，缺乏统一的关节外表现缓解的确切指标[2]。

2 全面掌握AS的关节外表现

眼葡萄膜炎是AS最常合并的关节外表现之一，如不及时治疗，可能导致患者视力严重下降甚至失明。文献报道，约25%的AS患者可发生眼葡萄膜炎，而普通人群葡萄膜炎的发生率＜1%[3]。AS合并葡萄膜炎以男性、合并外周关节病变、HLA-B27阳性者多见，成年患者比幼年患者多见，病程越长，发生率越高，但其眼葡萄膜炎的发生与疾病严重程度无关。AS患者还可出现巩膜炎与结膜炎，但其发生率远低于葡萄膜炎，巩膜炎的发生可能与全身系统性炎症关系密切，研究发现巩膜炎患者中AS患者占5.8%。

皮肤也是AS容易受累的关节外器官，常表现为银屑病、溢脓性皮肤角化症、坏疽性脓皮病或结节性红斑。Meta分析显示，AS患者银屑病发生率高达9.3%，其中欧洲患者发生率为10.9%，而亚洲患者仅为3.1%[3]。银屑病的发生与AS严重程度和病程无关，可先于脊柱炎数月及数年出现，也可与脊柱炎同时出现甚至晚于脊柱炎出现。

胃肠道也是AS患者最易受累的关节外器官。研究发现，约30%～60%的AS患者存在回肠结肠镜下或显微镜下亚临床肠道炎症，而这些炎症与克罗恩病极为相似，大多数具有肠道炎症的AS患者并不会出现明显的临床症状，然而其中一小部分患者最终会发展为典型的克罗恩病或溃疡性结肠炎，这些患者通常具有外周关节表现。Meta分析显示，AS患者炎症性肠病比例约为6.8%，而在普通人群＜0.5%[3]。最近有学者认为，肠道菌群失调是独立于肠道炎症之外的AS发病因素之一，多项研究结果显示，无论是否存在肠道炎症，肠道菌群失调均可导致AS的发病，但迄今未发现哪种病原菌与AS发病直接相关。

新近发现，AS整体病死率是普通人群1.6～1.9倍，其中源于心血管疾病的比例高达40%。AS心脏受累多数表现为心脏瓣膜功能不全（主动脉瓣）及不同程度心脏传导功能异常，且多数为HLA-B27阳性者。AS患者发生心脏瓣膜功能不全的几率随年龄的增长和病程的延长而增加，晚期患者可出现心功能不全或心力衰竭。AS患者还可以出现多种类型的房室传导阻滞，传导阻滞呈间断性发作，提示其病理过程可能源自可复性的炎症而非纤维化。AS合并的心脏传导阻滞多数预后良好，通常认为不影响寿命。一项Meta分析显示，AS患者的心肌梗死发病率高达4.6%，明显高于健康人群，患者颈动脉中膜厚度也明显增加，且AS患者更易出现代谢综合征、TG升高及HDL-C降低[4]。AS患者心血管事件发生率增高的原因目前尚不清楚，推测全身炎症参与了从动脉硬化到最终血栓出现的全过程，并促进传统危险因素的致病作用。

AS肺部病变包括胸廓及肺实质的异常，通常无临床症状。由于胸椎强直、肋椎及胸肋关节炎症，使得AS患者胸廓扩张受限，从而导致限制性通气障碍和肺功能下降，肺功能异常、胸廓扩张度与患者病程相关。AS患者肺实质病变通常表现为肺上部纤维囊性变，常出现在成年患者，从出现AS症状至发生肺损伤时间6～25年，且主要发生于男性患者，肺尖部纤维化通常无任何症状，往往体检时才发现，严重的肺尖部纤维化可导致肺上叶支气管扩张及肺门上移[5]。

AS的肾脏病变最常见的是继发淀粉样变性。文献报道[6]，长期活动性AS患者肾脏淀粉样变性发生率为1%～3%，通常表现为蛋白尿，且有可能进展为肾功能不全，一旦发生肾衰竭，预后则非常差。AS的另一种肾脏病变为IgA肾病，常表现血尿及蛋白尿，通常不伴或伴有轻度肾功能损害。

AS患者还可出现泌尿生殖系统病变，如泌尿生殖系统感染、精索静脉曲张、性功能障碍等。目前对AS患者的性功能状况未引起广泛重视，小样本研究显示[7]，其性相关问题的发生率可高达32%～71%，主要表现为性欲减退、性交疼痛及男性勃起功能障碍，病情活动、晚期的患者会出现更为严重的性问题，许多治疗药物也会加重这些症状，甚至导致其他的影响性生活质量和影响生育的因素。

尽管AS主要表现为骨赘形成及骨质硬化，但骨质疏松却是AS患者不容忽视的一种关节外表现。有学者发现，在AS早期即可出现骨量减少或骨质疏松，从而引起脊柱畸形、骨折，严重影响患者生命质量及预后。AS与骨质疏松的关系目前尚未完全阐明，骨质疏松的发生与AS病程、疾病活动度及病情严重度密切相关，因而推测与AS全身炎症、激素失衡及患者活动受限、运动过少等方面有关。研究分析显示，与一般人群相比，AS患者股骨颈骨密度显著降低，而腰椎骨密度无明显差异，但随着病程的延长，患者椎体骨折患病率逐渐升高[8]。AS出现的神经系统病变也多与脊柱椎体骨折相关，尤其是颈椎骨折导致的脊髓损害。一项研究显示，AS伴颈椎骨折患者中，80%出现瘫痪，50%死于颈椎骨折的并发症。

由于疼痛、疾病负担甚至关节功能损害均会对AS患者的躯体、心理和社会功能带来显著的负面影响，从而导致患者严重的焦虑、抑郁、睡眠障碍等心理问题，最终彻底破坏患者的日常生活、工作和社交能力。多项研究显示，AS患者抑郁焦虑及睡眠障碍的患病率明显增高，且与AS的临床严重程度相关，在AS患者中睡眠障碍可高达58.6%，而焦虑和抑郁也分别达31%和56%。我们既往的一项研究表明，约50%的AS患者存在明显的焦虑和抑郁，长时间未能确诊、疼痛对躯体和精神的折磨、治疗效果不明显、对疾病预后的恐惧等加重了焦虑和抑郁[9]。焦虑、抑郁与AS间的密切关系已很明确，但具体的机制还存在争议。

3 综合、系统、规范治疗更好地改善预后

AS治疗的主要目的在于控制炎症，减轻或缓解症状，尽可能防止畸形，维持正常的关节功能，但由于AS多数需要长期治疗，与治疗相关的不良反应应引起重视。3.1 非甾体消炎药（NSAIDs） 20%～60%的AS患者在使用NSAIDs后会出现轻微的胃肠道反应如恶心、呕吐、消化不良及腹痛，而更严重的不良反应如消化道溃疡、上消化道出血和穿孔可发生在2%～4%使用NSAIDs超过1年者。年龄增加、使用复合NSAIDs、合并其他疾病或不良生活习惯如饮酒等均增加上述不良反应的发生率。环氧合酶-2抑制剂的问世虽然降低了严重胃肠道并发症的发生率，但消化不良、腹痛等轻度胃肠反应并未明显减少，且该类药物应用后水肿及高血压等心血管事件的发生率明显增高[10]。长期应用NSAIDs还会导致患者肝功能及肾功能的损害，专家建议，使用NSAIDs治疗1个月即必须监测肝肾功能和血压，且每3～6个月复查1次[11]。

3.2 TNF拮抗剂 TNF拮抗剂最常见的不良反应是有可能增加感染的发生率，在我国最为突出的是结核分枝杆菌和HBV的感染，因此在应用前一定要进行有关方面的筛查。如不给予抗病毒治疗，TNF拮抗剂治疗可能会导致已有HBV的激活和复制。至目前为止，尚未达成在乙型肝炎和丙型肝炎患者中接受TNF拮抗剂治疗的筛查或预防方面的共识[12]。

从理论上讲，TNF拮抗剂治疗还有可能增加肿瘤的发生率。与普通人群比，TNF拮抗剂治疗似乎不同程度增加淋巴瘤的发生率，但与类风湿关节炎患者相比，其危险性并未增加。而有关实体瘤方面，不同研究得出增加和不增加发生率两种结果，要证实上述结果的可靠性仍需更多的研究[13]。由于该类药物价格昂贵，我国患者多数仅能承受3～6个月的治疗，很少有患者能够长期应用，因而诱发肿瘤的风险较低。

多项大型临床研究证实，TNF拮抗剂对AS合并进展性心力衰竭预后更差，专家建议对纽约心功能分级为Ⅲ和Ⅳ级的AS患者尽量避免应用TNF拮抗剂，而对已接受TNF拮抗剂治疗的新发心力衰竭AS患者，要立即终止治疗，并不建议再次应用[14]。

3.3 改善病情的抗风湿药（DMARDs） 常用于治疗AS的DMARDs包括柳氮磺吡啶、沙利度胺、来氟米特和甲氨蝶呤，具有共同的不良反应如腹痛、腹部不适、骨髓抑制、肝肾功能损害、外周神经炎等[15]。这些药物相关的不良反应进一步丰富了AS患者的全身表现，增加了疾病的复杂性，往往使治疗和预后面临更多的挑战，临床治疗中应给予足够重视，建议每2～3个月监测患者血尿常规和肝肾功能等。

综上所述，AS不单纯是骨与关节的疾病，而是一种可以累及全身的系统性疾病。更好地全面认识AS这一全身性疾病，有助于更准确地诊断AS，且在治疗时加大对AS关节外表现的关注，联合相关专科制定更佳的治疗方案，做到合理诊治，避免出现严重的并发症，降低疾病致残率，从而更好地改善患者预后，使患者最大程度获益。

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（本文转载自《中华内科杂志》2015年第54卷第11期）

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黄烽，E-mail：fhuang@301hospital.com.cn