支气管哮喘气道重塑的研究进展



·综述·

支气管哮喘气道重塑的研究进展

潘亦林朱燕亭李满祥

作者单位： 710004 西安，西安交通大学第一附属医院呼吸病

研究室与危重症学科

【关键词】支气管哮喘；气道重塑；病理基础；治疗；进展

支气管哮喘(哮喘)是一种以气道高反应性和可逆性气流受限为特征的慢性气道炎症性疾病。随着疾病的进展，以气道结构变化为特征的气道重塑逐渐加重，气道重塑的出现可导致不同程度的不可逆性气流受限，使哮喘患者对常规治疗药物反应性降低甚至抵抗[1]。本文就气道重塑的病理基础、发生机制、对哮喘的影响及相关的干预研究进展做一综述。

一、气道重塑的概念

气道炎症、组织损伤以及随后的不正常修复导致哮喘患者的气道壁结构改变被称为气道重塑。它是一个集合性术语，其主要病理变化包括上皮细胞变化和黏液腺增生、上皮下纤维化、气道平滑肌细胞增殖与迁移、气道壁血管再生等。

二、气道重塑的病理基础及发生机制

1. 上皮细胞变化和黏液腺增生: 哮喘患者气道中存在上皮细胞脱落、损伤，和杯状细胞增生的现象。完整的气道上皮能清除吸入性小颗粒如致敏原等，起到屏障保护的作用。上皮层损伤和基底膜的剥脱使气道上皮防御功能减弱，提高致敏原作用于气道的机率，与气道高反应性密切相关。此外，上皮细胞损伤后可通过释放各种细胞因子、生长因子，如血小板源性生长因子(platelet derived growth factor, PDGF)、转化生长因子(transforming growth factor, TGF)、内皮素-1(endothelin-1, ET-1)和类胰岛素生长因子-1(insulin-like growth factor-1, IGF-1)等，参与炎症反应，及促进平滑肌细胞、成纤维细胞的增殖和细胞外基质的合成。

哮喘患者气道存在不同程度的杯状细胞增生，在重度哮喘中尤为明显。杯状细胞增生导致黏液分泌增多，支气管黏液栓形成，进而促进气道狭窄，加剧气流受限。已有研究证实在过敏性哮喘中淋巴细胞分泌的白介素-13(interleukin-13, IL-13)可通过激活JACK-STAT-6、EGFR-MAPK和NF-κB等信号通路刺激杯状细胞增生和黏蛋白基因5AC(Mucin5AC, MUC5AC)的表达，进而导致黏液分泌增加[2]。Silva等[3]发现巨噬细胞也可以促进杯状细胞增生，并刺激黏蛋白基因5B(MUC5B)表达，表明杯状细胞的增生可能同时受淋巴细胞和巨噬细胞的共同调节。

2. 上皮下纤维化: 气道上皮下纤维化是Ⅰ、Ⅲ和Ⅴ型为主的胶原蛋白以及其它非胶原蛋白在气道基底膜下网状板中过量沉积，进而使网状板增厚的现象。它能减少气道黏膜皱褶数量，改变黏膜折叠类型，使黏膜皱褶在支气管平滑肌收缩时由多而细变为少而大，导致气道阻力增加、气道狭窄加重。有研究表明上皮下纤维化的程度与病情的严重程度、FEV1的下降程度相关[4]。

目前研究认为上皮下纤维化的主要原因是基质合成与分解的不平衡。转化生长因子-β(transforming growth factor β, TGF-β)是刺激细胞外基质合成的关键细胞因子。它主要由上皮细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞和成纤维细胞合成，通过刺激结缔组织生长因子(connective tissue growth factor, CTGF)的合成与释放，使间叶细胞的黏附和迁移能力增加[5]，促进细胞外基质合成。有研究发现，在中重度哮喘患者中，TGF-β1的mRNA含量明显增高[6]。Firszt等[7]进一步研究发现IL-13通过提高TGF-β含量刺激Ⅰ型胶原蛋白合成，促进上皮下纤维化。气道壁胞外基质的降解主要由基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9, MMP-9)介导，其作用受其抑制剂组织基质金属蛋白酶抑制剂-1(tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1, TIMP-1)调节。研究发现哮喘患者的支气管肺泡灌洗液(bronchotracho alveolar larvage fliud, BALF)中，MMP-9与TIMP-1的比值显著低于正常人，提示哮喘患者的细胞外基质分解被抑制[8]。

3. 气道平滑肌细胞增殖与迁移: 气道平滑肌细胞增殖是哮喘气道重塑的最显著特点。气道平滑肌细胞增殖使气道收缩力增加，管壁增厚，导致明显的气道狭窄及气道高反应性。气道平滑肌细胞的增殖程度与哮喘的严重程度呈正相关[4]。

有研究证实分裂素可能参与气道平滑肌细胞的增殖。分裂素是一类能刺激细胞有丝分裂的化学物质的总称，包括TGF-β、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、IL-6、血栓素等。它通过与酪氨酸激酶受体(receptor tyrosine kinase, RTK)、G蛋白偶联受体(G protein coupled receptor, GPCR)以及细胞因子受体结合，激活PI3K和ERK信号通路，活化下游相应的转录因子，进而磷酸化细胞周期蛋白D(cyclin D)，促进气道平滑肌细胞增殖[9]。

气道平滑肌细胞迁移是指平滑肌前体细胞从非平滑肌区域迁移至气道平滑肌束中并分化成平滑肌细胞。研究发现，其迁移机制与 GPCR、 RTK、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase, MAPK)信号通路等密切相关[10]。TGF-β、VEGF、IL-1β等可通过上述通路促进气道平滑肌细胞迁移。此外，IL-17诱导产生的趋化因子配体2(C-X-C motif Ligand 2, CXCL2)和趋化因子配体3(CXCL3)可以通过MAPK通路诱导气道平滑肌细胞迁移，提示IL-17参与气道平滑肌细胞的迁移过程[11]。

4. 气道壁血管再生: 哮喘患者的气道壁中存在血管再生的现象。血管再生使气道壁水肿、气道口径缩小，加剧气流受限，并诱导促炎和重塑介质的聚集，引起气道重塑[3]。研究表明气道壁血管再生的数量与哮喘的严重程度密切相关[9]。Lee等[12]研究发现VEGF过表达小鼠的气道壁血管明显增多，并存在严重的气道水肿。进一步研究证实，VEGF可通过刺激血管内皮细胞增殖和分化，促进血管再生[13]。此外，VEGF还可以诱导IL-13的表达，加强炎症反应、促进上皮下纤维化和气道平滑肌细胞增殖[12]。

三、气道重塑对哮喘的影响

1. 气道高反应性: 气道高反应性(airway hyperresponsiveness, AHR)是指气道对各种刺激因子表现出过早或过强的收缩反应，包括气道敏感性(airway sensitivity)和反应性(airway reactivity)两个方面，是支气管哮喘的重要病理生理特征。气道重塑对AHR的影响目前仍存在争议。有研究证实平滑肌细胞增殖、上皮下纤维化等气道壁结构的改变使气道反应性明显增高[14-15]。Niimi等[16]研究却发现气道壁增厚能降低哮喘患者的气道反应性。此外，Jessica等[17]对19例哮喘患者的气道膨胀性下降程度和气道高反应性的相关性进行研究，发现气道重塑对AHR既无增强作用也无减弱作用。上述结论不同的原因可能是：①研究者仅从气道重塑中的不同单因素解释气道高反应性，却忽略了气道重塑作为一个综合因素对气道高反应性的影响；②不同因素对气道高反应性中的敏感性和反应性的作用是不同的；③上述研究样本量偏小。故气道重塑对气道高反应性的影响仍需要进行更多的大样本临床研究。

2. 不可逆性气流受限: 不可逆性气流受限是指解除诱发急性发作的原因后，气道不能恢复至正常通气状态，部分气流仍受限。Bumbacea等[18]研究发现，重度哮喘患者的不可逆性气流受限随病程的迁延进行性加重，这与气道重塑随时间推移逐渐加重相一致。此外，在重度哮喘伴有慢性不可逆性气流受限的患者中发现存在以气道平滑肌细胞增殖为主要特征的气道重塑，提示平滑肌细胞增殖、上皮下纤维化和气道壁血管再生均可加剧不可逆性气流受限[19-20]。因此，气道重塑是导致不可逆性气流受限的重要原因。

3. 急性发作: 哮喘的急性发作是指在疾病过程中，咳嗽、喘息、胸闷等症状突然发生或原有症状急剧加重，其程度轻重不一，严重时可导致死亡。研究发现，在近似致死性发作(near fatal exacerbation, NFE)的哮喘患者气道中存在嗜酸性粒细胞性炎症和严重的气道重塑[21]。另有研究证实，急性发作1周后炎性标志物已经消退而重塑标志物却持续存在[22]，提示反复急性发作可以促进气道重塑。急性发作可激活气道炎症和重塑，导致肺功能进行性下降；而肺功能的进行性下降又增加了反复急性发作的频率和危险性，两者形成恶性循环，促进“易于加重 ”表型(exacerbation-prone phenotype)的形成[23]。

四、气道重塑的治疗

1. 糖皮质激素: 气道炎症是气道重塑的重要始动因素，抑制炎症反应可抑制气道重塑的发生。糖皮质激素是目前发现的最有效的抗炎症反应药物。Vanacker等[24]在大鼠哮喘模型研究中发现，糖皮质激素可以抑制过敏原重复刺激诱导的平滑肌细胞增殖，但不能逆转已存在的气道壁结构的改变。同时，糖皮质激素还能抑制肺成纤维细胞的增殖和炎性介质的释放，减少气道壁基底膜厚度。此外，Bergeron等[25]研究发现应用吸入糖皮质激素治疗的哮喘患者的外周气道壁内α-平滑肌肌动蛋白区域减小，提示糖皮质激素可能具有逆转外周气道重塑的作用。但也有研究认为糖皮质激素对气道重塑无影响[26]。造成相反结论的原因可能是不同实验糖皮质激素治疗的用量和持续时间不同所致。

2. 抗IgE治疗: IgE抗体能与抗原结合活化肥大细胞，刺激组胺、半胱氨酰白三烯等炎性介质的分泌，促进气道重塑[27]。抗IgE抗体奥马珠单抗是人重组型抗体，它通过结合IgE抗体的Fc段，阻止IgE与肥大细胞和嗜酸粒细胞上的高亲和性IgE受体结合，进而阻止IL-4、IL-13、IL-5等与重塑相关的细胞因子的释放。研究发现，奥马珠单抗可以有效降低血清IgE、 Th2细胞因子水平，减少组织和痰中嗜酸性粒细胞数量[28]，减少呼出气中ET-1含量[29]，并修饰重塑成分[30]。此外，临床研究证实奥马珠单抗可以减少成人和儿童哮喘急性发作的频率，改善中、重度哮喘患者的肺功能[31]。目前，奥马珠单抗主要用于治疗哮喘症状控制不佳的年龄大于或等于12岁的青少年和成人[31]。

3. 抗TNF治疗: TNF-α能促进气道炎症、气道高反应性和气道重塑，还在糖皮质激素抵抗、气道平滑肌细胞增殖、血管再生以及成纤维细胞生长和肌成纤维细胞成熟等方面发挥潜在的重要作用[32]。抑制TNF-α作用可抑制气道重塑的发生与发展。临床研究证实应用TNF-α阻滞剂依那西普治疗哮喘，可使患者的气道高反应性下降、生活质量和肺功能明显提高[33]。Wenzel等[34]发现可逆性气流受限的重度哮喘患者应用TNF-α的单克隆抗体高丽单抗后，急性发作频率显著降低，而不可逆性气流受限的患者则对治疗反应较差。

LIGHT是TNF家族的新成员，它通过受体HVEM/TR2、LTβR和TR6发挥不同的生物学功能。它能通过上调TGF-β和IL-13水平促进气道重塑。Doherty等[35]发现，应用LIGHT抑制蛋白可以抑制小鼠的气道纤维化、平滑肌细胞增殖，降低气道高反应性，但是对于气道嗜酸性粒细胞浸润没有明显影响。因此，LIGHT可作为一个新的抑制气道重塑的靶点，关于它的更大规模的临床试验亟待展开。

4. 维生素D治疗: 研究证实维生素D(vitamin D, VD)可以显著减少重度哮喘的急性发作并改善患者对类固醇类激素治疗的反应性[36]。1,25-(OH)2D3已被证明是最重要的VD活性代谢产物，它在慢性气道疾病、自身免疫性疾病和细胞因子的表达中发挥复杂的调节作用[37]。Lai等[38]在小鼠哮喘模型研究中证实1,25-(OH)2D3可以有效减少小鼠的气道重塑，其机制可能是通过抑制NF-κB活化实现的。另有研究发现，1,25-(OH)2D3可以通过减少IgE、嗜酸粒细胞活化趋化因子和IL-8的生成降低大鼠的气道炎症、气道高反应性，减少气道重塑，并且它与激素治疗存在协同作用[39]。因此，VD可能在减缓甚至逆转气道重塑的过程中发挥重要作用。

5. 支气管热成形术: 支气管热成形术(bronchial thermoplasty, BT)是利用支气管镜技术摧毁异常增多的气道平滑肌，改变气道壁结构，从而减轻气道重塑[40]。一项多中心随机双盲临床试验证实BT可以减少重度哮喘患者的发作频率，提高其生活质量[41]。Thomson等[40]对应用BT治疗的中到重度哮喘患者进行为期5年的随访调查，发现患者无明显临床并发症，且肺功能没有进一步下降，与Wechsler等[42]的随访调查结果一致，提示BT可能是一个有效且安全的治疗手段。它可以作为现有哮喘治疗的补充，尤其是对于患有重度哮喘且应用吸入糖皮质激素和长效β受体激动剂(long-acting β-agonist, LABA)治疗无效的患者。

五、结语

哮喘患者的气道中存在以上皮细胞变化和黏液腺增生、上皮下纤维化、气道平滑肌细胞增殖与迁移、气道壁血管再生等为病理特征的气道重塑。气道重塑的病理改变导致不可逆或部分可逆的气流受限，引起气道高反应性，并增加急性发作的频率。目前主要通过抑制各种炎性及重塑介质，治疗气道重塑，但治疗效果个体差异较大。因此，研究不同介质在不同哮喘患者中发挥作用的机制，对于今后哮喘的个体化治疗非常重要，这也是临床治疗哮喘气道重塑的重要方向。

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(本文编辑：王亚南)

潘亦林，朱燕亭，李满祥. 支气管哮喘气道重塑的研究进展[J/CD]. 中华肺部疾病杂志： 电子版， 2015， 8(6)： 773-776.

(收稿日期：2015-02-01)

中图法分类号：R563

文献标识码：A

通讯作者：李满祥，Email：manxiangli@hotmail.com

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.06.025