慢性间歇低氧与糖代谢关系的研究进展



·综述·

慢性间歇低氧与糖代谢关系的研究进展

王洪任寿安

作者单位： 030001 太原，山西医科大学第一医院呼吸科

【关键词】慢性间歇低氧；低通气综合征，睡眠呼吸暂停，阻塞性；胰岛素抵抗

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome, OSAHS)是一种常见的睡眠呼吸疾患[1]，近年来研究已证明2型糖尿病是OSAHS患者一个独立的危险因素，它们之间有因果联系，而慢性间歇低氧(chronic intermittent hypoxia, CIH)是OSAHS最重要的病理生理特征之一。近几年关于CIH导致糖代谢紊乱发病机制的研究已成为热点，现就CIH导致糖代谢紊乱及其治疗的研究进展作一综述，以期对临床进行早期干预治疗提供指导。

一、关于慢性间歇低氧的认识

1. CIH的模型 慢性间歇低氧临床上主要发生在OSAHS、陈-施呼吸、夜间低通气的患者，其不同于普通持续低氧，与慢性持续性低氧相比，CIH主要发生在夜间，不仅低氧的频度(5～100次/h)、幅度(最低血氧饱和度可至20%)、梯度(正常血氧与最低血氧饱和度之差可达30%～70%)复杂多变，缺乏规律和可预见性，而且还有一个更为重要的缺氧-复氧过程，类似于心血管缺血-再灌注损害。CIH对人类健康的有害影响已被动物实验模型研究证实，然而关于CIH其间歇低氧时间这个变量仍无法统一。虽然目前关于CIH仍然没有统一的定义，但通过实验室模拟CIH事件其发生的时间、次数也不尽相同，但通过应用比较多的CIH的动物和细胞模型是通过交替的改变吸入气体浓度实现，包括短暂缺氧20～60 s和正常氧45～90 s[2-3]在缺氧的时段,吸入氧(供氧)浓度为3%至10%，每天5～8 h超过14～35 d，如此反复运动，成功建成了CIH模型。

2. CIH损害的证据 尽管目前仍没有大量的横断面流行病学调查CIH与2型糖尿病之间的关系，特别是最近已公认OSAHS是2型糖尿病的独立危险因素，考虑到OSAS与2型糖尿病之间混杂因素较多，故学者们将CIH作为OSAS 替代对象而展开了CIH与2型糖尿病相关方面的研究。CIH已经被提出其作为OSAHS的一个危险因素与胰岛素抵抗(IR)相关。然而CIH对人类糖代谢的研究非常少见，国外Vatansever等[4]报道在OSAHS患者中，低氧刺激导致IR。Louis 等[5]把健康的志愿者分别暴露在间歇低氧和常氧中，发现前者的胰岛素敏感性降低，葡萄糖的利用减少。此外，在OSAHS患者中，CIH已被认为是糖化血红蛋白(hemoglobin Alc, HbA1c)的主要决定因素。为了评估OSAHS中影响HbA1c的因素，一份330名OSAHS志愿者参与的研究显示：164名OSAHS患者糖耐量正常，111名出现糖耐量受损，而剩下的55名志愿者出现糖尿病。从年龄、体重指数、最低SaO2、高血压等方面分析与HbA1c的关系，认为最低SaO2水平超越了睡眠呼吸暂停低通气指数(AHI)，并与HbA1c独立相关，而OSAHS诱导的间歇低氧出现血糖平均水平升高[6]。目前已有大量动物实验涉及到CIH与糖尿病关系的研究，国内外研究一致认其在小鼠的糖耐量受损、糖尿病的发展过程中有重要作用。尽管各实验模拟CIH的暴露时间不同，但诸如空腹血糖，餐后血糖和胰岛素水平升高或全身胰岛素抵抗指数等糖尿病的几个前期特点都与CIH相关。

二、CIH导致糖代谢紊乱的机制

国内外文献报道CIH可以出现糖代谢紊乱，而其引起糖代谢紊乱主要从交感神经激活、下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(HPA)、氧化应激、系统炎症反应、以及脂肪细胞因子改变等方面解释，但具体机制尚不清楚。

1. 交感神经的激活: 交感神经系统在葡糖糖、脂肪代谢方面起着关键作用，其激活能使儿茶酚胺升高，降低胰岛素的敏感性，使胰岛素介导的葡萄糖代谢减少，促进胰岛β细胞凋亡，减少胰岛素的分泌；另外可以抑制胰岛素介导的糖原的合成，增加糖酵解；交感神经激活又可以使血液中的脂肪酸增加，使胰岛素敏感性下降。健康人在睡眠时表现出较低水平的活动，使人处于低能量代谢。OSAHS患者即使在白天呼吸活动恢复正常，仍在一段时间持续影响其活动。目前已有相关文献报道CIH交感神经活性，Grebe等[7]报道把小鼠暴露于间歇低氧30 d，8 h/d，颈交感神经活性增强，另外还有他有类似的关于CIH可以使肾[8]、内脏[9]、胸部[10]、腰椎[11]交感神经活性增强的报道。然而，有关学者研究的动物模型中，发现阻断交感神经不能短期减轻间歇低氧对胰岛素负调节的影响[12]，也许CIH对交感神经的影响是一个长期的过程。在CIH条件下交感神经活化的潜在机制大部分学者是以其对感受器影响为切入点。一些研究者发现CIH可以使颈动脉窦内皮细胞区域内皮素(ET-1)上调，使压力感受器反射减弱[13]，然而也有学者认为颈动脉弓压力感受器活性无显著改变。有证据表明CIH产生的ROS增强颈动脉窦化学感受器反射，减弱压力感受器反射，使交感神经传导网络重构[14]。但普遍认为：颈动脉化学感受器反射和压力感受器不平衡是CIH条件下使交感神经活性增强的主要因素，由此可见CIH使颈动脉窦压力感受器具体激活的相关机制尚不清楚，还有待进一步研究。

2. CIH与下丘脑-垂体-肾上腺皮质: HPA轴是人体神经内分泌的重要途径，抵御外界不良刺激的一个主要应激系统，各种研究发现其可能参与了2型糖尿病的调节。CIH既可以造成机体一个低氧血症的环境，其本身也是一种应激原。机体产生应激反应特征是激活HPA轴为核心，其可以增加皮质醇(COR) 的释放而引起应激反应的外周效应：包括增加葡萄糖生成干扰碳水化合物代谢，减少外周组织对葡萄糖摄取和抑制胰岛素释放，还可以通过下调胰岛β细胞的活性，生长激素分泌水平升高，神经内分泌系统对食欲和饮食的控制减弱，引起患者血糖升高。Larsen等[15]研究报道受试者在高原低氧下，第二天就出现了皮质醇(COR)浓度增加，而以后几天的暴露会导致COR下降，类似于肾上腺轴的负反馈。目前关于CIH怎样导致HPA的活动改变还不明确，国外Shuaike等[16]认为肾上腺素在CIH导致HPA应激的生理活动中发挥重要作用。也有学者认为支配下丘脑室旁核的去甲肾上腺素能神经在低氧应激条件下通过去甲肾上腺素α受体，分泌CRH，完成对HPA的激活。另外毗邻丘脑室旁核的下丘脑含有GABA神经元会抑制HPA活动，来自下丘脑接受大脑下传的信号会抑制或兴奋HPA,CIH作为应激对HPA抑制区信号的衰竭也会使HPA激活。长时间HPA轴的激活会引起胰岛素敏感性下降和IR，出现血糖升高。故有关于HPA的具体激活机制的研究有可能成为治疗OSAHS的一种新思路。

3. 氧化应激: CIH是一种特殊类型的低氧模式，而氧化应激是氧化系统与抗氧化系统的失衡。研究已证明了OSAHS患者反复呼吸暂停相关的CIH事件可启动氧化应激[17]，其比持续性低氧更容易产生氧化应激[18]。李亚男等[19]等的实验显示：通过制作CIH小鼠模型，随着CIH暴露时间的延长，实验组抗氧化物质水平呈进行性下降，抗氧化应激能力亦逐渐下降。另外早有临床和动物实验证实通过增强体内抗氧化水平，减少活性氧自由基(ROS)产生,可以改善小鼠和人的IR[20-21]。这与Zhang等[22]研究显示抑制ROS 产生和提高抗氧化酶活性可改善胰岛素抵抗一致。氧化应激妨碍了葡萄糖在肝脏、肌肉和脂肪中的摄取，减少胰腺β细胞的分泌胰岛素，导致胰岛素抵抗，出现糖代谢紊乱。氧化应激在CIH诱发血糖升高的分子作用机制比较复杂：①体内持续存在的氧化应激产生的ROS可以通过各种途径活化丝氨酸/苏氨酸激酶[23]，这些活化的激酶可以提高胰岛素受体底物(IRS)磷酸化水平，还可以间接通过转录因子(NF-κB)降低机体对胰岛素的敏感性，从而产生胰岛素抵抗,而胰岛素抵抗是糖尿病前期标志，贯穿于糖尿病的发展；②氧化应激通过抑制PI3K p85亚基向胞膜的转运激活、干扰下游胰岛素信号通路蛋白葡萄糖转运体-4(GLUT-4)的表达, 抑制葡萄糖摄取，引起胰岛素抵抗[24]。

4. 系统炎症反应: 在OSAHS和并心血管疾病的患者中，CIH可以引起颈动脉体的兴奋性改变，上调炎症反应所释放的细胞因子、黏附分子和趋化因子，触发炎症阶连反应[25],这在上述患者中可以检测到低水平的慢性炎症因子的存在。国内外大都从以下几个方面阐述炎症反应：①缺氧诱导因子(HIF)；HIF是缺氧条件下机体一种氧依赖转录因子，CIH可以激活HIF-1和HIF-2，减少肝脏脂肪代谢，增加肝脏脂肪合成，上调肝脏炎症反应[26]；②激活蛋白(AP-1)：AP-1是氧化还原敏感重要的转运因子，外界刺激诱导其进入胞核，与靶基因上的结合位点结合并可在转录水平上对靶基因的表达进行调控,参与各种生长因子和细胞因子的基因转录调控,从而产生一系列生物学作用。目前大都以c-fos表达水平间接代表AP-1的激活，间歇性低氧动物与细胞实验都发现c-fos上调[27]，更有研究进一步报道间歇低氧使c-fos mRNA显著增加；③NF-κB：该因子是存在于胞质中的一种快转录因子，受到正负反馈精细调节，在CIH引起全身炎症中占主导地位。炎症信号下游产物TNF-α、IL-6等细胞因子又可以产生NF-κB，使整个炎症反应过程呈现级联放大效应。另外机体产生的IL-6、TNF-α等可以通过干扰胰岛素信号传导通路引起胰岛素抵抗[28]。然而在CIH达到一定时间累积后,由于自身的代偿反应及适应性保护反应逐渐增强,使得炎症反应和保护反应达到新的平衡。

5. 脂肪细胞因子的改变: 脂肪组织是体内胰岛素抵抗的起始部位，CIH暴露会使肝脏的脂类代谢合成酶增加，无论是肥胖还是消瘦小鼠暴露在CIH均可以增加甘油三酯的含量[29]，许多文献报道CIH可以使内脏白色脂肪形态重塑，增加游离的脂肪酸(FFA)释放，作用于胰岛素敏感组织出现IR[30]。CIH造成机体的脂代谢紊乱可以通过HIF-1和血管生成素样蛋白4(Angptl4)抑制脂蛋白脂酶(LPL)降低血清脂蛋白的清除率[31-32]。此外，脂联素是存在于3T3-L1脂肪细胞的一种有效的胰岛素增敏激素，CIH可以下调脂联素，通过炎症反应产生的TNFα和 IL-6促进胰岛素抵抗的发展。

三、针对性治疗对CIH引起的糖代谢紊乱的影响

无创正压通气(NPPV)已被推荐为治疗成人OSAHS的方法之一，但学术界尚存争议。由于其模式众多，持续气道正压通气(CPAP)最为常用。目前大都集中在探讨OSAHS患者进行CPAP治疗是否可以改善糖代谢及血糖控制的影响。Weinstock[33]等报道将患者随机分为2组，分别接受2个月CPAP或对照处理，然后交叉设计经过一个月的洗脱期，用口服葡萄糖耐量实验测定胰岛素的敏感性，发现CPAP治疗没有改善糖耐量受损及提高胰岛素的敏感性，但是重度OSAHS(AHI>30次/h)患者的胰岛素敏感性有提高。Sharma等[34]发现将OSAHS合并2型糖尿病患者进行3个月的CPAP或对照治疗，发现可以减少患者的HbA1c水平、体重及内脏脂肪，但尚不清楚代谢改善是与CPAP有关，还是与内脏脂肪减少有密切联系。巧合的是Hoyos等[35]研究发现CPAP并未能减少内脏脂肪的堆积。Pallayova 等[36]发现OSAHS合并2型糖尿病患者可以经CPAP 治疗后显著降低血糖波动幅度。面对CPAP治疗是否能改善血糖控制和胰岛素敏感性或预防2型糖尿病事件发生，尚需要进一步研究。

四、展望

近年来对CIH模型、对糖代谢紊乱作用机制等方面都取得了重大进展，然而其与糖代谢紊乱的具体机制相关性研究还较少，常常只描述了现象；关于OSAHS合并2型糖尿病的治疗尚处于摸索阶段，CPAP治疗疗效尚不能确定，如果能进一步在CIH条件下研究其糖代谢信号途径变化，对指导临床治疗可能具有重要意义。

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(本文编辑：王亚南)

王洪，任寿安. 慢性间歇低氧与糖代谢关系的研究进展[J/CD]. 中华肺部疾病杂志： 电子版， 2015， 8(6)： 777-779.

(收稿日期：2015-07-14)

中图法分类号：R563

文献标识码：A

通讯作者：任寿安，Email: renshouan@163.com

DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2015.06.026