乳腺癌骨转移的中西医机制研究进展

姚勇伟刘云霞匡唐洪杨洁文朱飞叶

·综 述·

乳腺癌骨转移的中西医机制研究进展

姚勇伟1刘云霞1匡唐洪1杨洁文1朱飞叶2

乳腺癌；骨转移；机制；中医；西医；肾

乳腺癌是全世界妇女中最常见、最多发的肿瘤。骨骼是乳腺癌最为常见的转移部位。乳腺癌骨转移发生率为65%～75%。在乳腺癌远处转移中,首发症状为骨转移者占27%～50%。Hery等[1]对于淋巴结阴性乳腺癌患者10年随访，发现转移器官最多发的依次为骨转移（33%），肺转移（23%），肝脏转移（7%），皮肤转移（5%），淋巴结转移（3.5%），颅内转移（3%）。而尸体解剖报告也证实死于乳腺癌的患者中90%存在骨转移[2]。乳腺癌容易骨转移的原因，是因为乳腺癌具有趋骨性，从西医角度来说，乳腺癌细胞、骨组织都高表达某些细胞因子、趋化因子，这些因子一方面能促进乳腺癌细胞的脱落游走，另一方面能促使乳腺癌细胞向骨组织趋化，并促成乳腺癌细胞和骨组织的结合，从而导致乳腺癌的高骨转移率。而从中医角度来说，乳岩发病与肾相关，多因肾气亏虚所致，且其病程长，而肾主骨，久病伤肾动骨，因此乳岩易致骨病。而骨转移带来剧烈疼痛、血钙升高及病理性骨折等并发症，严重影响患者的生活质量。骨转移造成骨质破坏的病理基础是肿瘤细胞改变了骨组织的微环境，破坏了成骨细胞和破骨细胞功能的平衡。下面将探讨乳腺癌骨转移的具体中西医结合机制。

1 骨转移机制的西医研究

肿瘤转移是一个复杂的多步骤过程，既往研究表明，任何转移部位都有典型环境障碍，包括物理（基底膜）、化学 [活性氧（reactive oxygen species，ROS）、缺氧、低pH值]和生物（免疫监视、抑制细胞因子、细胞外基质肽的调节）因素。肿瘤转移到特定器官，受到了被转移器官分泌的趋化因子、黏附因子和肿瘤细胞表面受体的调节[3]。肿瘤细胞转移部位，存在一定的特异性，Paget提出的“种子与土壤”理论认为外周环境对于肿瘤灶的形成很关键[4]。通常情况下，肿瘤细胞从原发部位转移到骨组织至少需要经过脱落、游走、趋化、黏附、转移后生长、血管形成、成瘤等过程[5]。

1.1 乳腺癌细胞的脱落和游走 乳腺癌细胞可分泌多种细胞因子及酶类以维持自身的运动活性，同时通过降解细胞外基质（extracellularmatrix，ECM），进入循环系统，并依靠免疫逃避机制存活[6]。

基质金属蛋白酶（MMPs）在这一过程中起重要作用。MMPs在溶骨性骨转移初始阶段是十分重要的，不仅通过降解细胞外基质，突破基质屏障，促使肿瘤侵袭；还可以调节细胞黏附功能，加强整合素与胶原蛋白、纤维连接蛋白等的结合，对肿瘤细胞在细胞外基质中的移行产生影响；另一方面还通过促毛细血管增生、新生血管生成等，促进肿瘤生长和扩散。Tester等[7]通过基因转染，将pro－MMP－2基因转入人乳腺癌MDA－MB－231细胞株中，研究发现，转基因后的肿瘤细胞侵袭能力明显增加，转pro－MMP－2基因的肿瘤细胞种植于裸鼠体内，肿瘤生长迅速，成瘤时间明显缩短，出现脑、肝、骨和肾脏转移的几率显著增高。这个研究结果提示MMP－2不但参与了原发乳腺癌的生长，而且与肿瘤的远处转移密切相关[8]。

1.2 乳腺癌细胞的趋化和迁移 骨组织中的多种细胞能够分泌对骨转移具有特异性趋化作用的细胞因子，促使乳腺癌患者发生骨转移，如成骨细胞分泌的基质细胞衍生因子－1（stromal cell derived factor－1，SDF－l，又称CXCL12）可以和乳腺癌细胞表面的趋化因子受体CXCR4结合，介导乳腺癌细胞的定向转移[9]。趋化因子配体12（CXCL12）又称SDF－1，被归入CXC亚家族，系统命名为CXCL12，是己知唯一能与趋化因子受体4（CXCR4）结合并激活它的天然趋化因子。CXCR4是一种G蛋白偶联七次跨膜受体。两者所形成的CXCL12－CXCR4轴在乳腺癌等多种肿瘤的器官特异性转移中发挥重要作用。Muller等[10]发现CXCR4在人类乳腺癌细胞中高表达；相应的，CXCL12在淋巴结、骨髓、肺和肝脏等乳腺癌转移首先到达的器官中高表达，而在其他器官和组织中低表达。Lapteva等[11]利用小干扰RNA（siRNA）技术抑制MDA-MA-231乳腺癌细胞CXCR4的表达，从而使得细胞体外增殖速率明显降低，而且在免疫缺陷小鼠体内不能生长[12]。

1.3 乳腺癌细胞的黏附 黏附分子（cell adhesion molecules，CAMs）通过介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质黏附性，在乳腺癌转移过程的每一步都发挥重要作用[13-14]。整合素家族（integrin family，IF）是一类由α和β亚基以非共价结合的方式构成的跨膜异二聚体分子，主要介导细胞和细胞外基质的异质型黏附。在乳腺癌骨转移中，以整合素αvβ3研究的最多[15-16]。整合素αvβ3在正常的乳腺上皮细胞、乳腺癌细胞以及其他有骨转移倾向的肿瘤细胞中都有表达，在识别、结合、黏附过程中起了重要的作用。并且其可与骨细胞外基质蛋白，如骨桥蛋白（OPN）、骨唾液蛋白（BSP）等羧基端的精-甘-天门冬氨基酸（Arg-Gly-Asp，RGD）即RGD序列结合，使表达αvβ3整合素的乳腺癌细胞容易黏附于骨基质，从而促进乳腺癌细胞骨转移的进程[8]。

骨桥蛋白（OPN）是细胞外基质中重要的功能性蛋白。OPN促进乳腺癌浸润转移。Suzuki等[17]应用一对OPN表达水平不同的同源乳腺癌细胞株构建裸鼠原位移植瘤模型，观察发现OPN表达上调的肿瘤易出现淋巴结转移和肺转移，而OPN表达抑制的肿瘤则转移能力显著下降，充分证实了OPN是乳腺癌浸润转移的重要因素。Bramwell等[18]连续测定158例转移性乳腺癌患者血浆OPN水平，前瞻性分析显示OPN浓度越高，患者无瘤生存期及总生存期越短，且易发生体内脏器转移。Hurst等[19]通过实验MDAMB-435细胞分泌高水平的OPN，而在转染了乳腺癌转移抑制因子1的MDA-MB-435细胞中OPN的表达明显减少，转移受到抑制。推测乳腺癌转移抑制因子1依赖某种抑制机制通过抑制OPN而抑制了肿瘤的转移，而进一步提示OPN在乳腺癌的转移中起着至关重要的作用。

2 中医理论及机制研究

转移性骨肿瘤，属中医“骨瘤”、“石痈”等范畴。从脏腑辨证来说，由于乳腺癌骨转移，病程较长，久病伤肾，久病必虚，故多病位在肾，且中医理论认为“肾主骨”，“肾者，作强之官，伎巧出焉”[20]。《外科枢要》曰：“若劳伤肾水，不能荣骨而为肿瘤……名为骨瘤……夫瘤者，留也。随气凝滞，皆因脏腑受伤，气血何违”[21]。治疗上皆以补肾为主，《疡科心得集》、《医学入门》、《类证治裁》和《证治准绳》等都从肾论治，认为“骨瘤”乃“肾损”所致，故多运用肾气丸、八珍汤及地黄丸等方[22]。

从中医病因病机来说，黄立中等[23]认为，其病因，一是人体脏腑功能失调，气血不足，阳虚寒盛，寒、痰、瘀血内生并伏留于体内，正气无力驱邪外出，遂流窜至骨，发为该病；二是脏腑功能失调，阳气虚弱，寒毒侵入，深中于骨，寒凝血滞痰瘀互结，蚀骨伤髓，终致本病。病机多为气血两虚和阳虚寒凝。刘煜炜[24]总结郁文骏教授“五因六法”治癌学说认为治法是原则，关键在选药，并提出六点选药原则。郑翠娥等[25]认为正虚邪实是骨肿瘤发病的根本，主要病机为阳虚血亏，痰瘀毒邪胶结。名老中医石玉林[26]根据中医“肾主骨生髓”的理论，补肾气、滋肾阴采用肾气丸、右归丸等治疗乳腺癌30例，效果显著。卢雯平等[27]以中药伍用博宁治疗乳腺癌骨转移痛，采用透骨草、鹿衔草、枸杞子等补肾壮骨等中药取得很好的止痛效果。

而在中医药抗骨转移和破坏的机制研究方面，邓博等[28]研究了三骨汤对于乳腺癌骨转移的骨保护素（osteoprotegerin，OPG）和核因子kB受体活化因子配基（receptor activator of NF-kappaB ligand，RANKL）表达的调节作用。姚暄等[29-30]研究证实，补骨脂、淫羊藿对于乳腺癌骨转移大鼠的痛行为及肿瘤的生长具有很好的抑制作用。胡卡等[31]运用中药复方BBYNG（含仙灵脾、补骨脂、骨碎补等）治疗乳腺癌骨转移小鼠，发现该中药能延缓骨转移的发生，可帮助减少骨转移引起的骨破坏。而使用药物预防或延缓骨转移的发生。马文静等[32]研究发现，马钱子碱对于MDAMB-231细胞株的裸鼠乳腺癌骨转移模型具有很好的抑制生长作用。马钱子碱实验组肿瘤细胞异型性较对照组轻，部分肿瘤细胞形态不规则，可见到变性和坏死。而李琼等[33]认为调摄冲任是乳腺癌中医治疗的重要原则，是逆转病机的关键，而温肾阳是调摄冲任治法的核心组成部分。温肾药补骨脂和蛇床子是临床治疗乳腺癌和乳腺癌骨转移的重要药物，具有补肾助阳、培本固元的功效。她通过观察补骨脂和蛇床子对于裸鼠乳腺癌骨转移模型的抑制作用，发现补骨脂素、蛇床子素和中药煎剂（补骨脂+蛇床子）均能在体内试验中抑制乳腺癌骨转移，通过分子研究，认为其可能的机制为：抑制乳腺癌细胞生长，降低乳腺癌细胞分泌促骨吸收因子甲状旁腺激素相关蛋白（parathyroid hormone-related protein，PTHrP）的量，从而降低成骨/基质细胞表达RANKL，同时促进OPG的表达，使得OPG/RANKL分泌比例上调，抑制乳腺癌骨转移造成的溶骨性恶性循环。补骨脂、蛇床子这类温肾中药具有治疗乳腺癌骨转移的潜力和优势，具有进一步研究的价值。

总之，乳腺癌骨转移是一个比较复杂的过程,不是用某一种单一机制可以解释的,其中有些作用环节还需作进一步研究。中药对于治疗乳腺癌骨转移的症状和抑制乳腺癌骨转移具有一定的作用和优势，并具有自身的理论特点，并从分子生物学上得到了一定的验证，但仍需我们进一步的加以研究和探索，阐明中医药抗肿瘤的作用及其机制。通过机制的研究，我们采用中医“治未病”理论，运用中西医结合的手段，一方面要做到未病先防，采用中药益气、补肾、健脾等方法，调整机体阴阳平和，再结合西医放化疗、内分泌、靶向等手段，减少其复发和骨转移的发生；另一方面，我们要做到既病防变，通过中西医结合的方法抑制肿瘤细胞，减轻骨痛，减少不良骨事件的发生，修复被肿瘤细胞破坏的骨组织等，给乳腺癌及其骨转移的治疗带来更广阔的前景。

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（收稿：2013-09-11 修回：2013-11-08）

浙江省中医药科技计划项目（No.2011ZA079）

1杭州市第三人民医院肿瘤科（杭州 310009）；2浙江中医药大学基础医学院（杭州 310053）

姚勇伟，Tel：13858071674；E－mail：yyw97@zju.edu.cn