直肠前切除综合征的研究进展

·综述·

直肠前切除综合征的研究进展

刘晓波童卫东

作者单位：400042 第三军医大学大坪医院野战外科研究所普通外科

随着全直肠系膜切除(Total mesorectal excision，TME)、新辅助治疗理念在直肠癌外科治疗中的规范化应用，以及各种微创技术的应用，直肠癌患者五年预期生存率达70%，局部复发率小于10%，同时直肠癌保肛率已经达到80%以上。其中绝大部分为直肠前切除后低位或超低位吻合的病人，这部分病人中90%在术后存在不同程度的排便功能障碍，如便意频繁、排便频率增加、便急、排出困难、肛门坠胀、排便失禁等。直肠癌根治低位或超低位吻合术后出现的这一系列排便困难症状群，称为前切除综合征(Anterior resection syndrome，ARS)。部分学者认为ARS也可以简单定义为直肠切除术后结直肠及排便功能紊乱导致生活质量下降的一组症状[1]。其发生机制与直肠切除重建肠道连续性后，新建直肠容积减小以及肠神经系统的连续性被打断有关[2]。

一段时间以来，ARS被认为是暂时性的，大部分患者的症状能够在术后12个月内缓解。但研究发现相当一部分患者在术后15年仍有排便困难等症状存在。尽管随着时间的推移ARS的症状可能有所减轻，但总体来说ARS是一个永久性的结果而不是短暂的术后应激性改变[3]。

长期以来人们更多地注重肿瘤的规范化治疗、手术技术与生存率等，对术后排便功能的恢复以及生活质量状况关注不够。本文对ARS的病理生理机制、风险因素以及防治措施综述如下。

一、ARS产生的原因与机制

(一)新建直肠的容量和顺应性变化

部分或者大部分直肠切除后，一般采用降结肠或者乙状结肠与末段直肠吻合。因此，新的直肠其实是由降结肠或者乙状结肠所替代形成的，原本无储存粪便的功能，其肠腔直径小于直肠，并存在吻合口瘢痕的限制，容量显著下降。排粪造影也显示新建直肠比正常直肠容积小，肛管测压显示最大耐受容积也显著降低[4]。另外，结肠的感觉功能、运动及张力不同于直肠，导致新直肠的顺应性降低，对肠内容物的感知功能严重削弱。

直肠前切除术后新直肠的储便功能受到了极大的削弱，充满粪便的新建直肠可刺激引起肠道收缩，因为新建直肠的容量和顺应性都受到削弱，大便次数不可避免的增多，出现便意频繁。这也是临床上有时采用乙状结肠贮袋增加新建直肠容量以防治ARS的原因[5]。肛管直肠角是肛管与直肠形成的自然夹角。正常状况下较为锐利并处于折叠状态。排粪过程中，其角度变宽变钝有利于粪便排出。排粪造影研究显示ARS病人肛管直肠角增大，肠系膜位于新建直肠之后，在新建直肠后部盆壁之间形成一个空间，导致新建直肠与肛管形成肛管直肠角是钝角，部分患者甚至近乎直线(180度)。也有部分学者认为术中游离直肠周围间隙，术后炎性反应可导致新建直肠的弹性下降[6]。Iizuka等[7]研究认为ARS的便频和便急症状与乙状结肠到新建直肠的传输波消失同时出现的痉挛波有关。TABE等[8]将20只健康狗分为对照、去神经组、肠横切组和直肠前切除组(横切加去神经)，通过计算结肠迁移性运动复合波(colonic migrating motorcomplexes，CMMCs)和结肠非迁移性运动复合波(colonic non-migrating motorcomplexes，CNMCs)比较它们术后的肠道动力和排便紊乱情况，结果显示排便紊乱主要与肠动力改变有关，而去神经支配可能是主要原因。他们的试验显示直肠前切除术组的动物结肠传输速度加快，导致肠内容物呈现水样便。

(二)肛管括约肌功能损伤

肛管括约肌复合体包括功能完整的内括约肌、外括约肌、联合纵肌等。腔内超声可检测括约肌的完整性，而肛管直肠测压法可评估肛管括约肌的功能状况。内括约肌主要维持肛管的闭合状态，内外括约肌共同收缩使得肛管在安静情况下处于一种高压状态，形成高于直肠静息压的肛管静息压，这形成了阻挡粪便与气体的天然屏障。内括约肌属于平滑肌，接受盆腔内脏神经的副交感神经支配，不能随意控制。外括约肌属于横纹肌，可自我控制，受阴部神经第一支直肠下神经支配。神经与内括约肌的直接损伤可导致被动失禁(直肠内容物的无意识失禁)；而外括约肌损伤通常导致粪便的急性失禁(不能控制的迫切的有意识的失禁)。对手术前后括约肌功能的评测研究发现，直肠切除术后肛管静息压下降，随着时间的推移并没有完全恢复，且最大收缩压也下降(反应外括约肌压力)。肛管括约肌功能降低可能由于盆壁分离时损伤了相应的支配神经或者超低位吻合时切除了部分的内括约肌，或者使用吻合器时损伤了内括约肌。

研究显示吻合口以下存留3~3.5 cm直肠粘膜的患者生活质量结局明显优于存留2~3 cm的患者[9]。Tomita等[10]观察了38例直肠癌术后吻合口高度对排便功能的影响，发现术后出现粪便污染的病人平均离肛缘吻合口高度低于无粪便污染的病人。有时吻合口缺血、吻合肠道过短导致系膜张力过大也影响括约肌功能。

(三)肛管直肠抑制反射等神经通路的异常

直肠肛门反射(rectalanal reflexes，RAR)包括直肠肛门收缩反射(rectalanal Contraction reflexes，RACR)和直肠肛管抑制反射(Rectoanal inhibitory reflex，RAIR)，这两种反射在大便节制功能中起着重要的作用。正常的RAIR是由直肠内容物充盈膨胀所诱发的反射，这是一下行性传出氮能神经在肛管直肠通路的表现。直肠癌根治手术后导致下行神经通路被破坏，该反射消失。RAIR被破坏的后果是大脑皮层对某些肠内容物的认知削弱，比如直肠内气体或者粪便，这样直肠协同运动的整体被破坏，甚至可以出现反常收缩，大大影响了肛门的排便节制功能。

低位前切除手术尤其是超低位前切除术，由于较低位的横断了直肠，使得直肠的传入神经纤维破坏，肠壁的感受器也随之减少，使肛门直肠反射中断或部分中断，而且术中分离盆腔也导致了部分支配肠壁的神经受损。Horgan等[11]在犬ARS模型的研究发现，术后6~10个月通过微型传感器可以测量到RAIR有恢复现象，而且组织染色观察到经由吻合疤痕的肠壁内自主神经的再生，这一现象可能是RAIR再现的形态学依据。直肠癌手术时还可能损伤肠系膜下动脉周边和直肠后方的交感性下腹下神经丛，以及直肠侧方的交感副交感混合性盆神经丛、直肠前方的海绵体神经等。这些损伤可能影响患者的泌尿生殖功能。

直肠癌行TME手术时，随着肠系膜下动脉根部的离断，左半结肠的交感神经支配几乎被完全离断，去神经的左半结肠与新建直肠的功能必然受到影响。Lee等[12]研究发现左半结肠游离和脉管系统结扎导致一个显著的抑制性交感神经破坏和外源性去神经改变，同时远端结肠运动增高。

(四)肛管排便感觉改变

研究发现肛管的感觉依赖机械感受器的调控[6]，特别是通过肛管临界地带的受体如齿状线上方2 cm处的上皮内感觉神经末梢器Krause终体与Gloom-Masz-zoni、pacinian小体，允许区分气体、液体和固体粪便。切除肛管比如经括约肌间切除会损伤肛管感觉，因此会引起便急和夜间性排粪失禁。

(五)其他原因

荷兰的数据库1996~1999年所登记的患者TME实验数据显示便频和大便失禁的严重程度在短期术前放疗的患者中更为严重[13]。短期放疗对性功能也有负面影响。Bregendahl等[14]通过大样本的问卷调查研究后认为新辅助治疗和TME手术是ARS症状的独立危险因素。

另外，一部分患者在术前可能就已经存在直肠排便功能紊乱、包括排便困难的一系列症状群，包括便频、排便不尽、排便费时费力以及肛门坠胀等，少数患者还出现明显的会阴下降综合征，以及耻骨直肠肌的反常或矛盾性收缩。对于这部分患者，术前应鉴别这种排便障碍究竟是由于肿瘤的原因还是因为术前存在的其他导致排便紊乱的因素，这对于决定是否保肛治疗尤为重要[15]。

二、ARS的评估与处理现状

(一)ARS评估体系

Meta分析研究显示术后1年内ARS患者的症状最为明显[16]。在接受直肠癌手术治疗的病人中，术后便频、不完全排便感觉对他们的社会功能有着相当大的负面影响。目前临床常用的便秘、失禁评分系统均可用于评估ARS。常用的评分系统有：Wexner便秘与失禁评分[17]、SF-36生活质量评分[18]、MSKCC评分工具(the Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)[19]、欧洲癌症治疗研究组织(EORTC)的QLQC30与QLQCR38生活质量评分[20]。这类评分系统对于排便失禁的评估十分有用，但因为不同的评分标准无法进行Meta分析，因此需要一种基于症状的相关生活质量的ARS评分标准。Tina等[21]设计了一种包含5个条款的ARS简单问卷，通过对961名病人与58位专家的验证，证实了其有效性。这些量表用来评估ARS病人的肠道功能及对他们的日常生活情况提供信息。

(二)ARS处理现状

迄今为止，由于ARS的发生机制仍然不完全清楚，所以对其防治缺乏共识或者指南。临床上通常以综合的保守治疗为主，必要时才考虑外科手术的可能[2]。保守治疗的方法包括：饮食、中西医结合药物调理、生物反馈治疗、骶神经刺激调节治疗等。

饮食及药物调理一般针对表现为大便次数增加、便稀、部分性失禁等患者，鼓励高纤维饮食，并通过应用洛哌丁胺增加括约肌张力。盆底肌肉锻炼也能改善失禁率[22-24]，还可选择固本益肠片或小麦纤维素等中药调理。

有关5-HT受体激动剂与拮抗剂在改善ARS症状方面的研究有较多报道。研究的较为广泛的是5-HT4受体，部分5-HT4受体激动剂被用来治疗便秘与内脏疼痛，如替加色罗、普卢卡必利等。最近Hoffman等[25]研究认为肠腔内应用5-HT4受体激动剂可以增加上行性收缩和下行性舒张的蠕动排便反射，可以提升肠道动力和减轻内脏疼痛。5-HT4受体激动剂莫沙必利已经广泛用在功能性消化不良和肠易激综合征便秘型(IBS-C)，Takaki等[26]发现莫沙必利可以上调5-HT4受体mRNA的表达，促进远端肠蠕动反射的恢复，介导神经网络在肠吻合口肉芽组织中的恢复与再生。

5-HT3受体拮抗剂在临床用于治疗肠易激综合征腹泻型(IBS-D)是有效的。术后新建直肠的高反应性可能是ARS的其中一个原因，有些症状类似于IBS-D，而5-HT3受体拮抗剂可以减慢结肠传输。最近Itagaki等[27]用5-HT3受体拮抗剂雷莫司琼治疗了25名有排便失禁、便急症状的ARS男性病人，效果良好，但仅建议用于男性病人，还需进一步随机对照试验和大样本验证。

骶神经刺激治疗用于治疗排便失禁已经15年了，有大量的证据能证明其治疗排便功能障碍的有效性[28]，其可能机制是肛管括约肌来增加静息压和压榨压[29]，也可能减弱了顺行性结肠运动和增加逆行性运动[30]。Dner[31]在一个小样本病例范围内随访的基础上验证了骶神经刺激治疗ARS症状的有效性；Rosen等对经肛门逆行结肠灌溉治疗严重的ARS症状做了一个小样本的前瞻性研究，发现该疗法能显著改善ARS症状和患者的生活质量[32]。

最近Visser等[33]对ARS的非手术治疗进行了一个综述，他们认为目前对ARS仍然无具体的治疗方案，但是，骨盆平面康复包括骨盆平面肌肉训练、生物反馈训练、直肠气囊训练，已被接受作为用于治疗排便失禁的一个标准技术。其中骨盆平面肌肉训练主要用于恢复肌肉强度、协调肌肉相互作用与排便次数；生物反馈训练可以获取骨盆平面肌肉活动的视觉信息；直肠气囊训练用来增加直肠的膨胀感觉。骨盆平面康复是一种非侵入性、价格低廉、不需要复杂设备、几乎无副作用的针对直肠癌保肛术后出现的ARS相应技术。

Boyle等[34]的研究显示经皮胫骨神经刺激是一种微小的侵入性神经调节技术，原来是用于膀胱失禁所做的治疗，用以改善便急、便频的症状，临床已证实了其用于ARS的有效性，其机制类似于骶神经刺激，可能经由胫骨后神经逆向刺激了盆腔神经。Maeda等[35]使用肛管内膨胀剂聚糖酐用来治疗括约肌功能变弱的被动性失禁获得不同程度的成功；Pathi等人[36]报道损伤的肛管外括约肌内注射间叶细胞来源的干细胞能够改善外括约肌的收缩功能。这些方面为治疗ARS提供了新的视野和观点，但这些领域需要更进一步的研究。

三、小结

ARS对直肠癌术后患者的生活质量产生显著的负面影响，应该引起外科医生的高度关注。规范合理的手术与辅助治疗、尽量保护植物神经可能有助于减少或减轻ARS症状。需要考虑的是：对于一部分患者，是接受ARS所产生的失禁、便急、便频、坠胀等症状还是接受不保留肛门而进行的永久性造口，哪个能获得更好的生活质量有待研究。

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(本文编辑：张骞)

刘晓波，童卫东.直肠前切除综合征的研究进展[J/CD].中华结直肠疾病电子杂志，2015，4(2)：166-169.

(收稿日期：2015-03-23)

通讯作者：童卫东，Email：vdtong@163.com

基金项目：第三军医大学留学回国启动基金(2011XHG08)

DOI：10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2015.02.12