胰岛素抵抗与微循环系统关系的研究进展



·综述·

胰岛素抵抗与微循环系统关系的研究进展

骆煜高鑫

(复旦大学附属中山医院内分泌科，上海200032)

Research Progress in Relationship between Insulin Resistance and Microcirculatory System

LUOYuGAOXinDepartmentofEndocrinology,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China

胰岛素抵抗是代谢综合征的病理生理基础。微循环的改变影响胰岛素至靶组织的转运过程，导致其处理葡萄糖的能力降低。本文描述了胰岛素抵抗与微循环系统的关系进展。

1背景介绍

现今，糖尿病的发病率越来越高，由此引起的血管病变的发病率和病死率也随之升高。内皮细胞功能障碍是其中心环节，表现为血管反应的异常，如活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)增加、NO生物利用度降低以及血管屏障功能改变等。微循环障碍是肥胖相关胰岛素抵抗的主要特征。肥胖通过改变微循环内皮细胞和骨骼肌细胞内信号通路，导致微循环障碍。

胰岛素抵抗是指靶组织对胰岛素的敏感性或反应性降低，从而引起胰岛素介导的葡萄糖处理能力受损[1]。肥胖和2型糖尿病患者中存在微循环的胰岛素抵抗，主要发生在骨骼肌，与糖尿病患者骨骼肌细胞中胰岛素信号传导通路的缺陷有关。

微循环系统对能量代谢和组织器官功能的调节起重要的作用。静息状态下，仅约30%的毛细血管床开放以供应骨骼肌组织[2]。研究[3]发现，增加微血管的开放数量，可以显著促进胰岛素转运至肌肉组织，增加肌肉组织的血流灌注量。胰岛素在微循环系统中起着舒张血管的作用。胰岛素转运至肌肉组织是胰岛素在肌肉组织中发挥代谢作用的限速步骤。

研究[4-5]证实，胰岛素介导的毛细血管补充作用有助于葡萄糖在肌肉组织的代谢，有胰岛素抵抗的肥胖Zucker大鼠和肥胖人群都表现为毛细血管补充作用受损，导致葡萄糖摄取功能障碍。

2微循环系统的功能

从形态学角度，微循环系统包括所有直径小于150 μm的小动脉、毛细血管和小静脉；从生理学角度，微循环系统还包括所有通过肌性收缩调节管腔直径大小的动脉血管。微循环系统有3个主要功能：(1)调节营养物质、氧气和激素的动静脉交换，以满足机体需要；(2)避免毛细血管静水压的大幅波动，保证物质在毛细血管间的正常交换；(3)发挥决定外周血管抵抗的作用。微循环障碍指的是上述1种或1种以上的功能出现损害。微循环血流灌注量(microvascular blood flow，MBF)取决于毛细血管前终末小动脉的开放情况，静息状态下仅约30%的毛细血管处于开放状态[6]。

在内皮细胞连续性分布的组织(如肌肉、脑和脂肪组织)中，血管内皮细胞起屏障作用，调节胰岛素的转运和功能。肌肉组织中胰岛素的代谢作用与肌间隙胰岛素的浓度有关，与血浆胰岛素水平无关[7]。研究[8]表明，胰岛素通过舒张毛细血管前终末小动脉来补充微循环和增加内皮细胞交换表面积，从而促进胰岛素从血浆转运至组织间隙的跨内皮。此外，胰岛素通过促使微循环毛细血管的开放，增加了肌肉组织对葡萄糖的摄取，该过程可被一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)抑制剂所阻断；NOS抑制剂降低了肌肉组织约40%的葡萄糖转运能力。

3肌肉组织MBF的测定方法

胰岛素通过扩张血管、增加肌肉组织的血流量，为肌肉组织间的物质交换提供了基础，是肌肉组织中葡萄糖清除的关键环节[9]。肌肉组织的MBF评估方法如下。

3.11-甲基黄嘌呤的代谢测定1-甲基黄嘌呤是黄嘌呤氧化酶的外源性底物之一，它的清除需穿过肌肉组织，其在黄嘌呤氧化酶作用下转化为1-甲基脲酸，后者在肌肉组织毛细血管内皮细胞中高度聚集。因此，测定1-甲基黄嘌呤的代谢情况可以间接反映微循环的灌注情况。

3.2超声增强造影成像超声增强造影成像技术是从心肌对比超声心动图技术发展而来的一项非侵入性的技术。该技术将含气微泡作为造影剂。含气微泡直径很小，且血流动力学特征与红细胞相似，可以追踪肌肉组织微循环中红细胞的移动。持续输注微泡，使其在组织微循环中达到稳态，然后用一定能量的超声脉冲破坏微泡，微泡破裂瞬间产生的声学信号可反映该组织的MBF，随后微泡逐渐再充盈并重新达到稳态。在排除容量血管产生的背景信号后，产生了脉冲间隔时间-声学强度曲线：y=A(1-e-βt)，A代表稳态时组织毛细血管床的容积(microvascular blood volume，MBV)，β代表微泡在微循环中重新达到稳态的速率，即微循环血流速度(microvascular flow velocity，MFV)。肌肉组织微循环的血流量等于MBV和MFV的乘积。因此，超声造影同时提供了微血管血流的这3个重要指标。该技术已经成功应用于实验动物和人，与胰岛素钳夹试验联合应用可以实时评估胰岛素影响肌肉组织微循环中糖代谢的情况[10]。

3.3正电子发射型计算机断层显像技术(positron emission tomography，PET)PET也是一种检测肌肉组织血流量的非侵入性技术。PET以放射性标记水([15O]H2O)作为示踪剂，通过水分子交换区检测组织微循环的血流量。PET还可以提供肌肉组织毛细血管水平血流的三维图像，但是费用较高，而且组织对示踪剂的低摄取降低了测量的准确性。

4胰岛素在不同情况下对微循环系统的调节作用

在生理状态下，胰岛素结合于内皮细胞上的胰岛素受体，主要通过激活两条信号通路调节肌肉组织的微循环灌注。一方面，胰岛素激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B，PI3K/PKB)，引起内皮型NOS(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)1176位点丝氨酸磷酸化，从而增加NO的生成。NO既是一种重要的血管扩张剂，又可起到抗动脉粥样硬化的作用；另一方面，胰岛素可以激活丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信号通路，调节内皮素-1的生成，导致血管收缩[10]。在胰岛素敏感的状态下，两条信号通路保持平衡，以维持正常的血管功能。

但是在胰岛素抵抗的情况下，内皮细胞中由胰岛素激活的PI3K/PKB/eNOS信号通路减弱，而MAPK通路则正常[11]。这有可能导致糖尿病患者出现动脉粥样硬化、高血压及组织低氧。然而，关于胰岛素抵抗情况下信号通路的选择性改变，目前仅在体外实验中证实[12]。

此外，动物及体外实验[13]发现，长期暴露于高水平胰岛素可导致线粒体中胆固醇的含量升高，促发氧化应激，使ROS的生成增加，线粒体的膜电位降低，从而降低细胞膜的流动性。白藜芦醇具有抗炎性反应及抗氧化的作用，在2型糖尿病小鼠中应用可以减少胰岛β细胞凋亡，减轻氧化应激，从而改善胰岛素敏感性[14]。

游离脂肪酸通过核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)信号通路引起胰岛素抵抗，而双水杨酯类药物可通过抑制NF-κB信号通路显著改善胰岛素的微循环调节作用。糖尿病患者心血管系统的肾素-血管紧张素系统(renin-angiotension system，RAS)过度激活，血管紧张素Ⅱ作用于血管紧张素Ⅱ1型受体(angiotensin Ⅱ type 1 receptor，AT1R)，激活NAD(P)H氧化途径，增加超氧化物合成，降低NO生物利用度，降低肌肉组织微循环的血流灌注，导致胰岛素抵抗并减少肌肉组织对葡萄糖的摄取[4]。

5微循环灌注改变影响胰岛素的利用

微血管上同时表达了血管紧张素Ⅱ的2种受体，即1型(AT1R)和2型(AT2R)。AT1R介导血管收缩，AT2R通过缓激肽-NO-cGMP信号级联反应促使血管舒张。AT1R拮抗剂已经广泛用于治疗各种心血管事件，其长期应用可以降低初发糖尿病患者心血管事件的发生率和病死率。AT1R拮抗剂可以增加肌肉组织MBF，加强肌肉组织对葡萄糖的利用，而AT2R拮抗剂有着与之相反的作用。

氯沙坦(AT1R拮抗剂)可以使肌肉组织MBF增加2～3倍，但不改变MFV。氯沙坦对125I胰岛素在内皮细胞的转运无明显影响，说明氯沙坦主要通过增加微循环毛细血管床的开放，促进胰岛素在肌肉组织中的转运[15]。

坎地沙坦可以显著增加肌肉组织中微循环毛细血管床的开放，扩大微循环的表面积，促进营养物质、氧气和激素的交换。小鼠实验证明，坎地沙坦阻断AT1R受体，使血管紧张素Ⅱ作用于AT2R受体，通过激活NO信号通路，增加微循环的血流灌注。研究[16]显示，短期应用坎地沙坦和胰岛素都可以显著增加MBF，但两者同时应用无叠加效应，且坎地沙坦不改变胰岛素对葡萄糖的处理。

胰高血糖素样肽1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)是一种重要的胰促激素，作用于64 kD的G蛋白偶联受体，生成cAMP，以介导葡萄糖促发的胰岛素分泌。GLP-1主要通过蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)途径激活NO信号通路，增加肌肉组织的微循环灌注，促进胰岛素在肌肉组织中对葡萄糖的处理[17]。

研究[18]发现，2型糖尿病患者GLP-1的信号通路仍然是完整的，所以GLP-1对于存在胰岛素抵抗的糖尿病患者仍然有效。因此，在糖尿病患者中应用GLP-1可以改善胰岛素抵抗和减轻糖尿病相关的血管并发症。

脂联素也是一种NO信号通路介导的血管扩张剂。同时，脂联素可以激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)和过氧化物酶体增殖剂激活受体α(peroxisome proliferators-activated receptor α，PPARα)信号通路，增加脂肪酸的氧化和葡萄糖的摄取，有助于提高胰岛素的敏感性。糖尿病患者存在的低脂联素水平可导致心血管并发症的进展。研究[19]发现，脂联素可以扩张毛细血管前小动脉，进而增加微循环的血流灌注和内皮细胞表面积，促进胰岛素至肌肉组织的转运，加强肌肉组织对葡萄糖的处理。

6小结

微循环系统干预有望为代谢综合征和2型糖尿病的防治提供新的方向。此外，通过了解微循环系统与胰岛素抵抗的关系，或许可以解释应用血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂等方法治疗代谢综合征的机制。

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通讯作者吴卫华，E-mail:liu987@vip.sina.com

中图分类号R587.1

文献标识码A