动脉粥样硬化性心血管疾病与精神心理障碍

魏万林，张磊

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动脉粥样硬化性心血管疾病与精神心理障碍

魏万林，张磊

1 概述

1.1 流行病学调查动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）包括缺血性心脏病（ischemic heart disease，IHD）、脑血管疾病[主要是缺血性卒中（ischemic stroke）]、腹主动脉瘤（abdominal aortic aneurysm）和外周血管疾病（peripheral artery disease，PAD），IHD和卒中分别是全世界疾病死亡的首要和第三位原因，2013年导致每100 000人中有247.9人死亡[1]。2010年世界卫生组织（World Health Organization，WHO）全球疾病负担报告显示精神障碍是全球疾病负担的主要原因[2]。WHO预测，到2030年抑郁症将会成为及心血管疾病后的第二位导致残疾的原因。2015年Walker[3]对精神障碍人群的死亡率进行了Meta分析，结果显示，精神障碍人群的死亡率较非精神障碍人群高2.22倍，占全球死亡的14.3%，每年约80万死于精神障碍。

鉴于心血管疾病和抑郁症的高患病率，二者共存在一定程度上是可以预料的，但是心血管疾病患者抑郁症的发生比预期更常见，反之亦然[4]。目前研究揭示二者的相关性似乎是双向的，抑郁症可作为心血管疾病的原因和结果。心肌梗死后患者有高达40%合并抑郁[5]，另外抑郁可使心血管风险增加1.5～2倍，并独立于其它的危险因素；同样抑郁症也会加重心血管疾病的严重程度，心肌梗死后合并抑郁症的人群死亡率增加2～2.5倍。焦虑也是心血管疾病发生和死亡的独立危险因素。一项包括20个研究，将近25万人的Meta分析结果显示焦虑人群的冠心病和心源性死亡的风险分别增加26%和48%[6]。精神心理障碍主要表现除焦虑和抑郁外，躁郁症与心血管疾病的相关性与抑郁症相似，但尚未得到普遍认可。心血管疾病是躁郁症患者的首位死亡原因，标准化的死亡率比为1.5～2.5倍[7]，在青年中，标准化的死亡率比可高达8倍[8]。躁郁症患者心血管疾病患病率高出重度抑郁症患者2倍[9]。我国也有大量的心血管病患者合并精神心理障碍。在北京二级和三级医院的心内科门诊就诊的冠心病患者中，抑郁症和焦虑症的患病率分别为9.2%和45.8%[10]。刘梅颜等[11]综合分析298例疑诊为冠心病的患者，其中急性冠脉综合征（ACS）患者抑郁和焦虑症状发生率分别为65.6%和78.9%，稳定型心绞痛患者抑郁和焦虑症状发生率分别为18.5%和26.9%。因此双心医学（psychocardiacology）应运而生，该学科研究心血管病与精神心理障碍的新学科，不仅关注患者的心血管，更关注患者的心理，并实践新的整体医学模式“生物-心理-社会医学模式”的转变。

1.2 双心医学的发展双心医学又称为心理心脏病学或行为心脏病学，是研究和处理与心脏疾病相关的情绪、社会环境及行为问题的科学，其目的是将精神心理因素作为心脏病整体防治体系的组成部分，立足于心血管疾病的学科体系，对心血管疾病受到来自精神心理因素的干扰或表现为类似心脏症状的单纯精神心理问题进行必要、恰当的识别和干预。早在1818年，德国精神病学家提出心身疾病的概念，经历了上百年的发展，对心身疾病的认识不断深入，并促进了双心医学的发展，直到哥廷根大学（The University of Gottingen）在心脏病专家Christoph Herrmann-Lingen领导下将双心医学病房融入哥廷根心脏中心，创建了“双心门诊”[12]，代表着将双心医学概念转化为正式的多学科合作项目。我国双心医学自1995年由胡大一教授开始提出，并一直致力于精神心理卫生作为心脏整体防治体系的组成部分，倡导和推动国内双心医学的步伐，在2015年欧洲心脏病学会年会（ESC）上，胡大一教授在此阐述了我国双心医学发展状况。近20年来随着研究的不断深入，双心医学得到了很大发展，不仅体现在临床医生对双心问题认识的提高、患者对心理问题接受程度的增加，而且体现在双心医学模式的建立以及患者从双心医学模式中的获益。

2 相关性研究及机制

2.1 精神心理障碍是ASCVD的危险因素动脉粥样硬化是与血脂和其它代谢异常相关的血管炎症性疾病，是心血管疾病的主要原因。导致动脉粥样硬化的病理过程很复杂，常与低密度脂蛋白胆固醇升高，改变细胞渗透性，进一步导致血管壁损伤相关。来自巴西成人健康纵向研究（ELSABrasil）基线数据的分析结果表明焦虑或（和）抑郁症状或诊断普通精神障碍或广泛焦虑障碍患者颈动脉内中膜厚度（carotid artery intima-media thickness，CIMT）数值较匹配的正常人群更高，调整传统心血管危险因素相关性仍存在，提示焦虑/抑郁症状与亚临床动脉粥样硬化的加速相关[13]。一项包含4125名65～85岁受试者的多中心队列研究经长达10年的随访旨在评估老年人亚临床血管疾病是否与未来的抑郁症状相关，该研究以男性抑郁量表（CES-D）评分＞16分，女性＞22分定义为高水平抑郁症状，以颈动脉斑块的存在与否和CIMT作为亚临床血管疾病的评价指标，结果表明调整传统心血管危险因素后颈动脉斑块与随访10年后男性抑郁量表评分升高相关，CIMT自然对数每增加一个标准差导致10年抑郁量表分值增加0.55（95%CI：0.16～0.95，P=0.006）[14]。

2009年Huang[15]在台湾进行了一项为期4年的横断面研究，共入组心境和焦虑障碍患者1 031 557例，包括76 430例重度抑郁症，41 557例躁郁症，912 570例焦虑症，结果表明与无心境或焦虑障碍的患者相比，焦虑障碍患者发生IHD的相对危险度（relative risk，RR）为2，低于20岁的年龄组RR

最高，为4.74，≥65岁年龄组RR最低，为0.47。焦虑障碍患者IHD平均患病率（7.23%）为躁郁症（3.45%）、重度抑郁症（2.92%）的2倍。同样，也有研究证明惊恐障碍是冠心病或急性心肌梗死的独立危险因素[16]。

精神心理障碍与卒中之间的相关性也在多项研究中得到证实。生存分析[17]的结果表明精神障碍与继发的卒中发生相关（比值比OR=1.6～3.8），调整精神障碍合并症和吸烟后，抑郁症与卒中发生明显相关（OR=1.3）。另外，Chou等研究者[18]在台湾人群中进行一项回归性病例对照研究，结果发现惊恐障碍组卒中发生风险较对照组高1.38倍。

目前仅有一项研究[19]评估了抑郁症与PAD的相关性，数据来源于Heart and Soul研究，共包括1024例冠心病患者，平均随访7.2年，基线数据分析表明抑郁患者中PAD患病率12%，非抑郁人群7%，在随访期间，抑郁症人群PAD事件发生率为7%（HR=2.09）。

2.2 精神心理障碍是影响ASCVD预后的独立因素双心医学相关研究的深入发展不仅证实了精神心理障碍是ASCVD发生的危险因素，同时也得出其对ASCVD预后的不利影响。2004年Barth等[20]进行了一项Meta分析，结果示抑郁症为冠心病患者死亡的显著危险因素。同样，对中年男性的多项危险因素干预试验也表明抑郁症状与全因死亡率相关，心血管疾病死亡的风险更高，尤其是卒中[21]。另外，纳入20个研究的Meta分析[6]发现在焦虑人群中不仅冠心病的风险升高，而且心源性死亡增加48%。2011年基于国家健康和营养调查的数据评估了重度抑郁症、躁狂症、焦虑症患者早发心血管疾病死亡的风险，共包括1988年至1994年的7641名17～39岁受试者，随访至2006年，结果表明抑郁人群的IHD死亡率的矫正风险比（hazard ratio，HR）为3.7，存在企图自杀史的人群HR为7.12，IHD风险高于其他心血管疾病（包括心内膜炎、心肌炎、心力衰竭和脑血管病）。由于重度抑郁症或企图自杀或自杀导致的IHD死亡率的风险在男性人群中为13%（继肥胖、吸烟和高血压后的第四个最强危险因素），女性人群归因危险度为65%（最强的危险因素）[22]。2014年在Circulation上发表了一篇重要的建议性文章，即美国心脏病学会（ACC）提出把抑郁作为ACS预后不良的一个重要危险因素。这是正式提出的一个危险因素，而以前只是认为抑郁“可能”是ACS预后不良危险因素，这是一个里程碑式的认识[23]。

2.3 可能的机制目前研究精神心理障碍，主要是抑郁与焦虑，与心血管疾病相互作用的机制有很多，二者可能存在共同的病理生理学机制，主要包括病理生理因素[24]：自主神经系统、血小板受体与功能、抗凝因素、促炎因子、内皮功能、神经激素因素、与5-羟色胺转运体机制相关的遗传连锁[25]。①精神心理障碍抑制下丘脑--垂体--肾上腺轴，使血皮质醇增高，与胰岛素抵抗、血脂增高等共同促进动脉粥样硬化的发生发展；②精神心理障碍的冠心病患者伴有同型半胱氨酸的增高与不饱和脂肪酸的降低，这些危险因素可能会增加心血管事件的病死率；③精神心理障碍的冠心病患者血浆β球蛋白、血小板第4因子等血小板活化标志物升高，可能参与ACS的发生；④抑郁的冠心病患者较非抑郁患者动脉扩张反应明显减弱，表明心理的抑郁状态与内皮细胞功能紊乱有关；⑤炎症及炎症因子，是二者共存的重要参数，炎症与内皮功能、动脉粥样硬化症、动脉粥样硬化及其血栓形成存在复杂的关系，这些途径均可导致发病率和死亡率升高。在过去20年中，有很多循环复合物已经被确定为炎症和动脉粥样硬化的标志物，包括急性期蛋白，C反应蛋白（CRP），纤维蛋白原，免疫球蛋白，粘附分子和细胞因子。已有研究证明这些炎症标志物在一些炎症过程或心血管、免疫病理证据的抑郁症患者中调控失常。行为和环境因素：研究指出患有精神心理障碍的人群有不良健康行为的比率更高，如吸烟，饮酒，药物滥用，缺乏体力活动，睡眠紊乱，饮食差，依从性差，这些行为均可导致慢性疾病状态的发生率更高。药物相关因素：主要包括抗抑郁药物、第二代抗精神病药物、血糖血脂代谢异常。但是二者相互作用并不是单因素可以解释的，依赖于多因素作用的结果。除此之外，精神心理因素对传统心血管危险因素的发生及发展均有一定的作用，包括高血压、高胆固醇血症、吸烟、糖尿病、肥胖/营养不良、缺乏体力活动[26]。

3 筛查流程及诊断

3.1 筛查人群及流程基于上述研究，心血管内科就诊的患者精神心理障碍的发生率高，另外表现为类似心脏症状的单纯精神心理问题亦不少见，尤其是女性，因此心血管科医生至少能够识别出患者的精神心理障碍对于患者的治疗和转归具有重要的意义。目前有以下几种方法帮助心血管科医师识别精神心理障碍患者，包括定式访谈、半定式访谈、他评焦虑抑郁量表、自评焦虑抑郁量表等。如果不经过特殊培训，心血管科用的量表只有患者自评焦虑抑郁量表。自评焦虑抑郁筛查量表包括BECK焦虑抑郁量表、患者健康问卷抑郁量表（Patient Health Questionnaire Depression Scale，PHQ-9）、广泛性焦虑问卷（Generalized Anxiety Disorder Scale，GAD-7）、综合医院焦虑抑郁量表（Hospital Anxiety and Depression Scale，HADS）、抑郁自评量表（SDS）和焦虑自评量表（SAS）等。这些量表并非为心血管疾病患者制定，因此国内已经将这些量表在住院冠心病患者做了效度和信度检验，结果示除BECK效度和信度偏低，其它均可[27,28]。

因心血管内科临床诊疗节奏快，可在诊疗同时，采用简短的三问法，初步筛出节能有问题的患者：①是否有睡眠不好，已经明显影响白天的精神状态或需要用药？②是否有心烦不安，对以前感兴趣的事情失去兴趣？③是否有明显的身体不适，但多次检查都没有发现能够解释的原因。3个问题中如果有2个回答是，符合精神障碍的可能性在80%左右[29]。

3.2 精神心理障碍合并心血管疾病的临床表现及识别精神心理障碍常表现与心血管疾病共有的症状，包括心脏症状如胸痛、心动过速、心悸；呼吸系统症状包括呼吸困难、窒息感；神经系统症状包括头痛、头晕、晕眩、晕厥、出汗、发抖。有时很难分辨，除耐心倾听，以患者为中心外，需借助于上述量表进行评估，另外，根据《精神疾病的诊断及统计手册》诊断精神心理障碍，包括抑郁、焦虑及双相障碍，充分发挥多学科协作诊治的优势。

4 治疗现状及未来进展

4.1 治疗推荐目前精神心理障碍合并动脉粥样硬化性心血

管疾病治疗原则包括心血管疾病的治疗，另外，也包括针对精神心理障碍的非药物治疗和药物治疗。严重的精神心理障碍需要专科医生的治疗，对于合并心血管疾病患者，需要心血管科医生和精神心理科医生合作。非药物治疗包括认知行为治疗（cognitive behavioral therapy，CBT）、人际关系治疗（interpersonal therapy，IPT）、有氧运动、心脏康复、音乐治疗和生物疗法等[30]。目前非药物治疗中有效的是CBT和IPT。CBT源于认知理论，通过改善焦虑抑郁患者的错误认知，树立理性的信念，发挥主观能动性。目前已有研究证明CBT干预后冠心病患者焦虑抑郁状态改善，同时降低了心血管事件发生率。抗焦虑抑郁药物包括三环类药物、单胺氧化酶抑制剂、SSRIs、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）、特异性5-羟色胺拮抗剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、三唑吡啶类抗抑郁药等。治疗冠心病合并焦虑抑郁的一线药物为SSRIs，已在大量研究中得到证实，如SADHART、ENRICHD、CREATE[31-34]，此类药物包括氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟伏沙明、西酞普兰、艾司西酞普兰等。有些药物如氟西汀、帕罗西汀等能一直细胞色素P450-2D6同工酶，增加β受体阻滞剂和Ic类抗心律失常的药物浓度，使用时需谨慎。当患者出现对SSRIs类药物不耐受或应用无效时，可将文拉法辛、安非他酮、度罗西汀等作为重要的替代药物治疗或作为联合用药使用。前两个药物增加剂量时会导致血压升高，但安非他酮长期使用可引起体重增加，使冠心病发病风险增加。

根据2013年发表在German Medical Science上的关于心理社会因素对心脏病学重要性的意见书[26]，作以下推荐：①在评估冠心病风险时需考虑心理社会危险因素，包括心理因素（抑郁、焦虑、躁狂、敌意）和社会因素（社会地位低、缺少社会支持、配偶去世、孤独）（ⅠA）；②医生和患者的配合需遵循以患者为中心的沟通方式，需考虑年龄和性别特异的心理社会方面（ⅠC）；③当危险因素本身已诊断（如抑郁障碍）或该因素加重传统的危险因素，需将心理社会因素作为冠心病一级预防进行治疗（ⅠB）；④应对所有冠心病患者进行个体化治疗，包括教育、运动治疗、健康行为的鼓励、放松方法和压力管理（Ⅱa B）；⑤应对冠心病合并情感性疾病患者进行心理治疗，改善生活质量（Ⅱa A）；⑥心理治疗需根据冠心病患者的特殊需要调整，需考虑性别方面的差异（Ⅱb B）；ACS后抑郁患者需考虑抗抑郁治疗，至少对于中度、反复抑郁障碍患者，首选选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）（ⅠB）；⑦冠心病患者合并至少中度抑郁障碍应该接受SSRI的抗抑郁治疗，特别是恶化的患者（ⅠB）；⑧心血管疾病患者避免使用三环类抗抑郁药物（ⅢB）。

抗焦虑抑郁药物的使用原则也在STAR*D研究[35]中详细阐述，即从最优药物SSRIs类药物开始，治疗过程中根据症状增加用药剂量，如患者不能耐受或达到最大剂量维持2～4周完全无效，可换用同一类别的其他药物或不同类别不同作用机制的药物重复上述步骤，如果单药不能有效缓解，可以联合使用。

4.2 治疗现状及展望心血管疾病合并精神心理障碍已在研究中不断被证实，然而合并焦虑、抑郁或躁郁症患者的识别率仍偏低，主要原因为心血管内科门诊患者众多，节奏很快，无法耐心倾听患者的主诉，漏诊了很多合并精神心理障碍的患者；再者，双心医学发展的体制尚不健全，精神心理科医师和心血管科医师多学科协助体系尚未建立；其次，治疗方面我国尚未有较大的临床试验证明精神心理障碍患者非药物治疗及抗焦虑抑郁治疗的有效性，及存在的风险，亦并未为此类患者提供有效的非药物治疗的指导。

心血管医师是双心医学的最佳启动者和推广者，我们不仅要加强心理卫生培养，在实践工作中，尽力识别精神心理障碍患者，并予以综合诊治，另外，医院体制也需不断深化改革，加强社区医疗一体化服务三甲医院可增设心理咨询机构，完善各相关科室间的协作，真正做到一切以患者利益为出发点，双心都治，双心互治。另外，各级医院及社区医院需充分认识到双心医学领域的重要意义，深化双心医学的宗旨，并不断从理念走向实践，即促进医生和公众对精神障碍合并心脑血管疾病的高发生率的认识，提高社区对应激及其相关的精神状况对心血管健康的影响，为患者提供循证医学信息，使多学科协作变得正式，有必要的培训和专业技能早期识别精神心理患者的心血管风险，心血管病患者精神心理障碍，加强和扩展精神心理和心血管方面受训人员在使用非侵入流程筛查炎症相关的心血管风险的培训，为医生提供心脏病患者合并精神心理障碍安全和正确使用药物的连续教育，促进多学科研究。

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（责任编辑：田国祥）

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