替格瑞洛和氯吡格雷在中国冠心病患者中的相对安全性研究

谢文剑，谢红光，陈绍良

• 循证理论与实践 • 论著 •

替格瑞洛和氯吡格雷在中国冠心病患者中的相对安全性研究

谢文剑，谢红光，陈绍良

目的比较替格瑞洛与氯吡格雷在中国冠心病患者中的安全性。方法计算机检索PubMed、Cochrane图书馆、中国期刊全文数据库、万方数据库、维普数据库、中国生物医学文献数据库，收集2009年7月～2014年11月发表的有关替格瑞洛与氯吡格雷治疗中国冠心病患者的对照研究。分为替格瑞洛组，90 mg 2/日； 氯吡格雷组，75 mg 1/日。在严格质量评价的基础上，对符合入选要求的临床研究进行资料提取，数据采用RevMan 5.3.5软件进行Meta分析。结果纳入15篇对照研究，共计2091例受试者。Meta分析显示：替格瑞洛组与氯吡格雷组之间的出血发生率无显著差异（OR=1.31，95%CI：0.92～1.87，P=0.13），但替格瑞洛组的呼吸困难发生率显著高于氯吡格雷组（OR=2.62，95%CI：1.54～4.46，P=0.00004）。结论在中国冠心病患者中，替格瑞洛组的出血发生率与氯吡格雷组相当，但呼吸困难的发生率却显著高于氯吡格雷

替格瑞洛；氯吡格雷；冠心病；安全性

冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的病理生理学基础是冠状动脉粥样硬化斑块破裂，血小板黏附、聚集和释放，凝血系统激活，血栓形成，同时可伴有血管痉挛，引起血管腔明显狭窄或闭塞。抗血小板药物抑制血小板聚集，可明显降低冠心病不良事件发生率。替格瑞洛（Ticagrelor）是一种新的抗血小板药物，注册商品名为倍林达（BRILINTA，阿斯利康公司），于2009年7月被美国FDA批准上市。2012年11月，替格瑞洛获得了中国食品药品监督管理局颁发的进口药品许可证，获准在中国上市。

2009年，PLATO[1]（A study of PlateletInhibition and Patient Outcomes，血小板抑制和患者转归）研究显示：与氯吡格雷相比，替格瑞洛治疗12个月后主要终点事件发生率显著降低（9.8% vs. 11.7%，P＜0.001）。对于安全性，在PLATO定义的主要出血（major bleeding）方面，替格瑞洛组和氯吡格雷组之间无显著差异。但替格瑞洛可能导致非冠状动脉搭桥术（coronaryartery bypass grafting，CABG）相关的大出血增加（4.5% vs. 3.8%，P=0.03）。此外，呼吸困难在替格瑞洛组更常见（13.8% vs. 7.8%，P＜0.001），0.9%患者因呼吸困难中断替格瑞洛治疗。值得注意的是，在PLATO研究中，替格瑞洛组和氯吡格雷组中亚裔受试者分别仅占5.8%和6.0%。为此，本研究比较了中国冠心病患者中替格瑞洛与氯吡格雷的安全性，为临床合理用药提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 研究类型所有针对替格瑞洛与氯吡格雷治疗冠心病安全性比较的对照研究。语种限于中、英文。

1.1.2 研究对象中国冠心病患者，入选患者符合美国心脏病学会和美国心脏学会（ACC/AHA）、WHO或中华医学会心血管分会的诊断标准 。

1.1.3 干预措施试验组给予替格瑞洛，剂量为90 mg 2/日；对照组给予氯吡格雷，剂量为75 mg 1/日。

1.1.4 结局指标安全性指标：出血和呼吸困难的发生率。出血指标未区分主要出血、次要出血和轻微出血。

1.1.5 排除标准患者有出血史、凝血功能障碍或活动性出血，重复报告，个案报道，动物试验或体外试验，剂量不明或不符，计算有误或无法计算发生率的文献。

1.2 文献检索策略检索Cochrane Library、PubMed、万方数据库（Wanfang）、中国学术期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、维普数据库（VIP）。收集2009年7月～2014年11月公开发表的有关替格瑞洛与氯吡格雷治疗冠心病安全性比较的对照研究。以英文关键词“Ticagrelor + CHINA/BRILINTA + CHINA”检索Cochrane图书馆、MEDLINE，以“替格瑞洛/倍林达”为中文关键词。

1.3 文献筛选由两名作者单独阅读文题和摘要后剔除重复文献、个案报道、综述、动物试验、非中国人群，细读全文后进一步按纳入和排除标准筛选，出现意见不同时经讨论决定，不能达到一致时，请第三方参与决定。

1.4 数据提取数据提取包括研究的样本量、随访时间、出血与呼吸困难发生情况。

1.5 质量评价对纳入研究的文献质量进行评价，包括随机方法、退出/失访情况。

1.6 统计学分析使用RevMan 5.3.5软件进行分析。先进行异质性检验：当P＞0.1，I2＜50%，认为多个研究具有同质性，可选用固定效应模型进行Meta分析；当P≤0.1，I2＞50%，认为多个研究间具有异质性，此时应进行异质性分析和处理，若仍无法消除异质性的资料，可选择随机效应模型进行Meta分析。分类变量采用比值比（OR）作为统计量，并计算其95%可信区间（CI）。采用漏斗图判断发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果初检出相关文献137篇，其中英文6篇，中文131篇。经阅读文题、摘要、全文和质量评价后，剔除不满足纳入标准的文献，最终选取15篇合格文献[2-16]，共2091例受试者。受试者服用替格瑞洛或氯吡格雷后随访时间为7～180天（表1）。

2.2 纳入研究的质量评价11项研究[1-5,7-9,11,12,14]均提及是随机研究，其中有5项[3,5,11,12,14]描述了随机的生成方法，其余[6,10,13,15]为非随机研究。15项研究[2-16]均未失访。表1总结了纳入研究的一般情况及其质量评估。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 出血发生率的比较15项研究[2-16]报道了出血发生率。替格瑞洛组与氯吡格雷组的出血发生率分别为7.2%和5.7%；因各项研究间无异质性（χ2=6.36，P=0.93；I2=0%），故采用固定效应模型进行分析。Meta分析显示，替格瑞洛组与氯吡格雷组的出血发生率之间无显著的统计学差异（OR=1.31，95%CI：0.92～1.87，P=0.13；图1）。但是，替格瑞洛组[3]中有1例因颅内出血而死亡的患者，在氯吡格雷组中无死亡病例。

2.3.2 呼吸困难发生率的比较9项研究[4,6,8-10,12-15]报道了呼吸困难发生率。替格瑞洛组与氯吡格雷组的呼吸困难发生率分别为6.5%和2.4%；因各项研究间无异质性（χ2=2.66，P=0.91，I2= 0%），故采用固定效应模型进行分析。Meta分析显示，替格瑞洛组的呼吸困难发生率显著高于氯吡格雷组（OR=2.62，95%CI：1.54～4.46，P=0.00004；图2）。

2.3.3 发表偏倚评价和敏感性分析对出血和呼吸困难发生率进行漏斗图分析，结果都呈对称的倒置漏斗图（图3，图4），表明无显著发表偏倚。改用随机效应模型进行再分析，结果并无显著改

变，表明其结果稳定性好。

3 讨论

本文通过系统收集和比较，评价了2091例中国冠心病患者常规服用替格瑞洛或氯吡格雷后的药物安全性，结果发现替格瑞洛的出血发生率与氯吡格雷相当，但呼吸困难的发生率显著高于氯吡格雷。

15项研究中[2-16]报道的出血事件有：颅内出血、消化道出血、痰中带血、血尿、鼻出血、牙龈出血、皮肤瘀点瘀斑等。

Bergmeijer 等[19]在2013年欧洲心脏病学会会议上报道：304例患者从荷兰St. Antonius医院出院后经过至少1个月的随访，发现有19例（7.2%）因为呼吸困难而提前停止使用替格瑞洛，改用其它抗血小板药物。这一比例远高于PLATO[1]研究中的0.9%。本文中有9项研究[4,6,8-10,12-15]报道了呼吸困难发生率，替格瑞洛组与氯吡格雷组的呼吸困难发生率分别为6.5%和2.4%，均低于PLATO[1]研究中的结果。除了1项研究[4]说明是一过性呼吸困难外，其余研究未作进一步说明。

替格瑞洛所致呼吸困难的主要机制与血中腺苷浓度增加有关。Bonello等[20]将60例急性冠脉综合征（ACS）患者随机分为替格瑞洛组与氯吡格雷组，检测血浆中腺苷浓度、腺苷脱氨酶浓度、红细胞摄取腺苷的水平、环磷酸腺苷（cAMP）水平在两组间的差异；结果发现：与氯吡格雷相比，替格瑞洛通过抑制红细胞摄取腺苷而增加血浆中腺苷浓度。腺苷的药理作用是作用于腺苷受体，降低窦性心律、减慢房室结传导、收缩气道平滑肌。腺苷刺激气道平滑肌收缩或痉挛，可导致呼吸困难。

抗血小板药物治疗后的疗效评价指标是主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE），通常包括全因死亡（或心源性死亡）、心肌梗死、靶血管血运重建的复合终点，有的还包括支架内血栓。它们的定义在不同的临床试验之间不尽一致。在2007年，Cutlip等[17]建议为了避免引起混淆而不采用这一定义。2008年Kip等[18]对MACE作为复合终点的文献进行系统复习，发现因MACE定义不同而导致结果和结论的显著差异；因此建议，当期望获得复合研究终点时不应使用MACE这一术语，而应分开构建单独的安全性和有效性指标。本研究纳入的15篇文献[2-16]也存在同样问题，因而本文未对其临床有效性进行比较和评价。

本文认为：基于替格瑞洛较易引起呼吸困难，对于不能耐受氯吡格雷或者有氯吡格雷抵抗的冠心病患者，替格瑞洛可作为一种备选的抗血小板药物；而对同时患有支气管哮喘或慢性阻塞性肺病（COPD）的冠心病患者，应用替格瑞洛应谨慎。

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Safety of ticagrelor and clopidogrel in Chinese patients with coronary heart disease

XIE Weng-jian*, XIE Hong-guang, CHEN Shao-liang.*Department of Cardiology, Nanjing Hospital, Nanjing Medical University, Nanjing 210006, China.

ObjectiveTo compare the safety between ticagrelor and clopidogrel in Chinese patients with coronary heart disease (CHD).MethodsThe databases of PubMed, Cochrane Library, CNKI, WanFang Database, VIP Database and CBM were retrieved with computer for collecting the control studies about ticagrelor and clopidogrel in treatment of Chinese CHD patients from Jul. 2009 to Nov. 2014. The studies were divided into ticagrelor group (90 mg bid) and clopidogrel group (75 mg qd). On the base of strict review on quality, the data was extracted from eligible clinical studies and given a Meta-analysis by using software RevMen 5.3.5.ResultsThere were 15 control studies included involving 2091 patients. The results of Meta-analysis showed that the difference in incidence of bleeding was not significant between ticagrelor group and clopidogrel group (OR=1.31, 95%CI: 0.92～1.87, P=0.13), and incidence of dyspnea was significantly higher in ticagrelor group than that in clopidogrel group (OR=2.62, 95%CI: 1.54～4.46, P=0.00004).ConclusionThe incidence of bleeding is similar in ticagrelor group and clopidogrel group, but incidence of dyspnea is significantly higher in ticagrelor group than that in clopidogrel group in Chinese CHD patients.

Ticagrelor; Clopidogrel; Coronary heart disease; Safety

R541.1

A

1674-4055(2015)05-0593-04

2015-05-15）

（责任编辑：张灵）

江苏省临床医学科技专项资助(BL2013001)

210006 南京,南京医科大学附属南京医院(南京市第一医院)心内科(谢文剑,陈绍良);中心实验室(谢红光)

陈绍良,E-mail:chmengx@126.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2015.05.04